支付能力是否会成为创新主要瓶颈？| 第一现场
记者 | 程昊红
Cheng.Haohong@PharmaDJ.com
初创企业数量翻番，医药研发投入年均增长37%，私人资本投资增长73%，10个化药1.1类和生物1类获批上市，140+化药1.1类和生物1类获批临床。临床自查核查浩浩荡荡开展、药品医疗器械审评审批制度改革大力推进，在解决审批积压的大旗下，临床申请和上市申请的首轮排队时间和整体批准总时限明显低于2014年，如进口药的临床试验申请比2014年底获批需要时间平均缩短2个月，进口药的上市试验申请比2014 年底的获批需要时间平均缩短11个月。
这是10月31日，中国医药企业管理协会、中国化学制药工业协会等四家医药行业协会共同发布的《构建可持续发展的中国医药创新生态系统》报告描绘出的，过去两年国内医药创新领域的图景。
情况看起来很积极。不过，中国对全球医药研发的贡献仅为3%~4%，正在探索从创新“量”变到创新“质”变的过程。在进军的途中面临的问题并不少，监管体系有待完善，对临床试验的重视度和参与各方的综合能力有待提升，而支付体系对于创新回报的掣肘开始变得越来越突出，是否会成为未来最大的制约，都是需要思考的关键。
创新“质”变定位技术许可
在讨论创新“质”变之前，总要先来看看创新“量”变。根据Nature Index统计，中国发表在生命科学高质量期刊上的文章数量从2012年的4000余篇增加到2015年的6500余篇。药物国际专利申请从2011年的756项上升到2015年的968项。进入临床阶段的创新药从2011年的21个增长到2015年的 69个，在研化合物数量 2015年达到656个，获批上市的 1类新药个数达到17 个，约为建国后50年的近5倍。
不过，如果创新“量”跨了一大步，创新的“质”可能仅仅迈出了一小步。
目前，国内上市（95%）和在研的新药绝大多数都是在已知药物靶点和作用机理上的改进，为渐进性创新，原创性不足。与之对比的是美国在 2012~2014年批准的66个新分子实体中，将近一半是基于新靶点或技术平台的突破性创新。
中国2007~2015近十年间首发上市的19个1.1类化药新药中，还没有在ICH成员国（包括美国、欧洲和日本）上市的新药，仅有三个上市品种处于全球临床试验阶段，包括西达本胺（日本和美国进入临床Ⅰ期），阿帕替尼（韩国和美国进入临床Ⅰ/Ⅱ期），埃克替尼（美国和新西兰进入临床Ⅰ期）。相比之下，在美国首发上市的创新药中，高达 85%的比例在欧洲或日本获批，日本首发的全球新药比例也达到了25%。
实际上，在讨论创新“质”变时，我们聚焦的始终是国际化的程度。在这一点上，其实国内创新药并非没有进展。一方面是一部分企业在境内外同时进行临床开发。国内几家典型的中小型创新公司，包括和黄医药、再鼎、百济，其几乎全部产品均在全球同时开展临床，大型上市企业恒瑞也有一半的创新药产品在国外进行临床。
另外，技术许可与引入开发越来越高频。
在2015年申请临床的64个1.1类化药中，有 13个是中国企业从国外购得开发权或与跨国药企共同开发，2个是跨国药企在中国进行研发的新药。向外技术许可也越来越多，较早的可以追溯到2007年3月，深圳微芯将西达本胺在中国以外地区的全球权益独家授权美国HUYA公司；最近的则是2016年3月，复旦大学杨青将用于肿瘤免疫治疗的IDO抑制剂有偿许可给美国HUYA公司。引人关注的还包括信达与礼来、百济与默克雪兰诺、恒瑞与美国Incyte公司的许可合作。
可以预知的是，短期内，技术许可和引入开发将是未来新药开发一大趋势，有进有出也是全球资源配置的一部分。引入和合作开发让国内创新药企能够迅速地对标、接轨国际前沿。技术许可则是对国内药企能力的一种见证，并为在海外市场打开局面奠定基础。
临床CRO对标国际能力差距明显
临床试验是新药开发中相当关键的一步，这也是短期内制约国内创新药研发的主要瓶颈。整体看来，挑战集中表现在临床试验质量参差、数量偏低（尤其是早期临床数量）以及高水平临床试验机构资源紧张。在临床试验数据自查核查中，有74%的试验选择撤回。保守估计2018年试验基地数量需达到830个才能满足试验需求，目前的基地数量仅有518个。
除了监管部门和医疗机构本身重视度不足、机构资格认证限制、临床准入耗时长等问题，临床机构、申办方、CRO这三方的能力欠缺也是关键的制约因素。
对于临床试验参与方能力的对标评估均是来自业内专家的意见，对标国家包括美国、英国、日本、韩国等。
可以看出，在申办者方面，试验设计能力差距明显，在CRO的选择上也不尽如人意。专家们多认为，试验成本和试验速度是本土药企选择CRO的主要考量，对项目管理和数据合规往往缺乏重视，最终导致试验数据质量整体低下。在研究者方面，差距较为明显的则是试验记录和数据合规的能力，另外研究者在早期试验设计阶段参与有限，对于新兴药物的临床研究能力亟待提升。与国际最佳实践对标差距最大的是本土CRO能力。在专家们看来，CRO在确定研究者后往往忽视对研究者和临床机构的培训，导致临床试验过程与原本设计出现偏差，CRO在保证数据合规性方面的能力尤为欠缺，某些国内 CRO存在数据造假问题。
特别值得一提的是，中国对研究者发起的临床试验重视不足，数量远远落后于美国。这跟临床科学的发展水平密切相关。中国科学家过去5年中在顶尖国际期刊上发表的文章数量增长迅速，但在临床研究方面进展却很缓慢。
实际上，目前，限制研究者发起临床试验的主要因素在于资金、信息、审批机制等多方面。比如当前《药品注册管理办法》中缺乏对研究者发起的临床试验的清晰审评规定和相对药企临床试验的分类处理。部分研究者发起的临床试验具有规模大、投资金额高的特点，单个资金支持项目难以支持整个大型临床试验的运作。研究者发起的临床试验往往对患者数量要求较高，患者信息平台的不健全不利于快速完成患者入组。
创新回报低问题突出
创新药物的研发回报一直是业内普遍关注的问题。研发回报低，在当前中国新药研发投入和产出出现良好发展势头的背景下就显得格外突出。跟美国相比，创新药在中国上市后的回报明显不足。直观的原因在于新药上市后销售额增长缓慢，欧美市场部分新药在上市后五年即可达到高达60~100亿人民币的年销售额，国内的销售峰值通常只有欧美市场的几十分之一，考虑到研发成本，企业的研发经济回报实际为负，无法盈利。
销售曲线表现的非常明显，国内的创新药销售相比美日均处于较低的位置，同样在美中日三国上市的赫赛汀与特罗凯，在国内的曲线增长低于美日两国，且回报的周期也更长。
而销售增长缓慢背后一个相当重要的原因，在于支付体系不完善。
首先，国家医保目录更新不及时，过去13年中上市的384种新分子药物中，仅有76种（20%）被纳入2009年国家基本医疗保险目录。2009年目录更新时，国家计划针对免疫和肿瘤靶向药物等制剂建立谈判机制，但实际并未落实。
另外，在目录遴选过程中，缺乏对创新药临床价值和成本-收益的科学综合评估也是专家们普遍反映的问题。以专家评审打分为基础的综合评价机制一方面主观性较强，评估标准不统一；另一方面，由于专家评审要求被评估药品具有广泛的使用基础，报销决策会受到是否进入地方医保等因素的影响，而创新药由于上市时间短等因素在目录遴选上处于劣势。
实际上，创新药上市后需1~8年才可能进入国家报销目录，相比之下，无论是以商业保险为主要支付方的美国，还是政府公共资金为主的德国和日本等，其支付体系均可以报销创新药，且报销资质和上市批准基本同步。
由于缺乏国家层面的统筹和各地认知与经验的不同，地方层面的工作机制和评估方法差异较大，也给企业准备材料带来困扰，造成资源的浪费和效率的降低。各地区医保资金盈余参差不齐，个别地区甚至出现入不敷出的情况，报销创新药的意愿和能力存在差异。
不过，近来，人力资源和社会保障部发布《2016年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案征求意见稿》。据此，最新一轮医保药品目录调整将于2016年底前完成。业内普遍寄望此次调整会扩大医保目录范围，囊括更多具备多地医保乙类增补品种、拥有高临床价值的创新药，给创新药企带来更大的支持力度。
商业健康险体系不健全也是广被诟病的问题。国务院2014年出台了加快发展商业健康险的相关意见，2015年又推出商业健康险税收优惠政策。不过，目前来看，中国的商业医保覆盖率、支付份额依旧远低于发达国家水平，包括同样以公立医保为主体的欧洲国家。相较同为发展中国家、收入差距水平接近的巴西，国内商业医保占比也有不小的差距。
一些专家表示，患者数据缺失是制约商业健康险发展的最大瓶颈，保险公司难以基于精算对产品进行准确定价，并且相应设计健康险产品。商业健康险公司对公立医院等医疗服务机构缺乏影响力，无法对医疗行为的合理性进行有效监督，从而防止过度医疗并控制医疗成本也是一个相当重要的影响因素。
市场准入的问题也很难忽略。根据《国务院办公厅关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》，创新药采用备案或挂网方式采购。但在实际执行过程中，各省的创新药采购进度相当缓慢，且流程缺少统一规范，有的省虽然政策中规定了备案采购政策，而实际操作中并不开展备案采购工作，导致了大部分创新药上市三年后只在不到一半的省份进入公立医院集中采购目录.
编辑 | 戴佳凌
Dai.Jialing@PharmaDJ.com
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