万能的化学合成机器？| 彼岸
Shirt Front and Fork, 1922
Jean (Hans) Arp（阿普）
远行者说
本期文章是《彼岸》专栏《洛氏争鸣》系列的第二篇，延续上一篇的主题，讨论美国化学家马丁•伯克所发明的化学合成机器以及模块式自动化学对行业的影响。德里克.洛博士在上一期文章中指出，新合成技术的发明有可能导致化学合成的终结，一石激起千层浪，他的博文引起读者的激烈反响，并推动了学术界和工业界同行们的讨论。
2015年8月, 时隔小半年以后，他又发表了第二篇博文来分享他对化学合成机器的更深入的思考。他认为这种新技术的发明，能够让化学合成人员从枯燥的、重复的反应里面解放出来，同时他也指出，对药物化学家来说，更加富有挑战性的工作是设计特定的分子来达到他们所要的药理学和临床效果。
我推荐本文不仅因为它与上一篇互相呼应，而且因为本文的读者评论十分精彩。我摘录了其中两位读者在博客读者评论栏里的两轮对话。其中一位叫马克•穆尔柯 (Mark Murcko)。穆尔柯博士在美国药物化学界声名卓著。他曾经是Vertex制药公司的首席技术官，也是该公司多个新药的发明人。随后，他在专注于分子模拟和企业软件公司Schrödinger (薛定谔)担任技术顾问，并且在2016年成为一家创业公司Relay Therapeutics的首席科学官。穆尔柯博士曾担任美国药物化学高登研讨会的主席，在业内享有崇高的威望。
穆尔柯博士和另外一位读者在洛博士博客评论区的交锋代表了正方和反方的观点，同时也表达了他们求同存异的理念。从另一个侧面，我们可以看出，洛博士博客的吸引人之处在于他能够让顶尖科学家们在一个公众平台上坦诚地分享他们对特定科学观点所持有的不同见解，并且通过这些争辩让读者和关注这个社区的同行们得出自己的结论。
上篇文章发表以后，我们很高兴得到了一些研发客读者的反馈。其中有同意的、也有反对洛博士观点的，还有一些读者反映这篇文章不是特别好懂。的确，这是我们在推荐洛博士博文过程中遇到的挑战之一。洛博士动辄下笔千言，他的博文里面不但有自己丰富的观点，层层推进，而且会引用他所点评的科学文献的原文，同时还有很多有关历史文献和前序博文的超链接。因此，最有效的阅读他的博文的方法是直接阅读原文，这样在文本上可以了解前因后果，也能够充分理解他的深思熟虑的来龙去脉。
限于篇幅，我们在彼岸专栏里面只能提纲挈领的选取其中的一些段落；其次，读者评论也是洋洋洒洒，所以我们对博文的正文和读者评论只能精选了其中一些有代表性的内容进行翻译。这样的文章读下来难免会让读者感觉文气不通畅和连贯，希望读者们谅解。
本系列的宗旨是向大家分享一种开放式的科学问题讨论方法，尤其是跟新药研发有关的技术问题的争鸣。我在短短的篇幅里不能完整准确地表述洛博士的想法，希望真正关注这些话题的读者们去阅读他的博文原文以及博文所引用的科学文献，这样才能够得到原汁原味的阅读和学习体验。
撰文 | 德里克•洛
在几个月前，伊利诺伊大学的化学家马丁•伯克（Martin Burke）的“合成机器”引起轰动。我必须承认，我可能也起了些推波助澜的作用。我听到过他谈论这项技术，印象非常深刻，接下来的论文也令人印象深刻。但不是每个人都认可这样的评价。
简单地讲，伯克技术背后的想法是迭代硼基碳-碳键形成来建立新的分子。确实，没有什么特别令人惊讶的概念——到目前为止，在这个领域中，有机化学家得心应手地掌握硼耦合已超过20年时间。这是改变这个领域的多项反应之一，在2010年当之无愧地荣获诺贝尔奖。我认为伯克最为突出之处在于，首先，他认识到许多有机合成应该放在一个节奏分明的模块化基础上；其次，他发现了一种特定类型的硼试剂（MIDA硼酸盐）的新的固相纯化步骤。第二部分使得第一部分可行; 现在你可以想象一台带有大量硼化偶联剂的机器，像一个大的多肽合成器一样，准备好将它们粘结在一起。
到目前为止，局外人士几乎都认为，可以某种方式制得绝大多数分子。即便体量大的天然产物也不例外——只要投入足够的资金和足够的博士后解决问题，最终就会有所成。正如我已经提到的，合成机器最适合的分子种类是用于体量大的天然产物的冗长路径。这一方面更为适用。如果你可以将一个合成作为一系列硼酸酯切断，那么按照定义是可以实现的。那么为什么我称这种机器是“合成的终结”？（这也正是很多评论者的问题）。……令我震惊的是，伯克的论文迫使我们面对这样的事实：一系列硼酸盐切断是枯燥无聊的化学，这种类型的工作应该由机器而不是由人做。人们发现自己正在做的一大批分子可以简化成这样枯燥无聊的化学。对于这样的问题，没有必要罔顾左右而言他。这样的认识，部分传递到全合成上，使得试图避免让合成分子成为无聊的方式，也成为全合成工作的一部分。我们必须克服自己——伯克喜欢讲，如果大家总是感到被迫地以新奇和令人兴奋的方式来合成制得多肽，蛋白质科学将会惨不忍睹。他是对的。
让伯克的机器转起来，肯定能够使很多分子更容易获得，更快速、划算。这绝对是一桩好事。理性地看，这可能迫使一些合成化学家面对有机合成在2015年真正成为的现实，这并非坏事。（其中一些人已经意识到，并相应地调整了他们的工作。）但对于药物发现、材料科学以及伯克提到的其他用途，他的机器所做的，会让我们所有人都不得不直面现实问题——我们经常不知道该告诉机器做什么。你不会走过去，点击一些按钮，给出命令“为我制取选择性的小分子胰岛素受体激动剂”，或者“这是先导化合物结构; 除去犬模型中令人讨厌的心动过速”，“为我淘出一个可纺的有机超导体”，云云。这部分——难啃的部分——取决于我们。这是真正的限速步骤。
马克，根据我对你的论点的理解，你实质上是在讲，这些手段将帮助我们探索化学空间——通过代理代谢空间、毒理学空间、配方空间等——以更为多样化和有效的方式。但是，这不就类似于我们在上世纪90年代对组合化学（和高通量筛选）所作的论点？我们那时认为，通过简单地提高制得分子的多样性和速度，我们就能够发现更好的药物。我全然同意你的说法，化学家一般仍然更喜欢做他们可以制得的分子，而不是他们最想要制得的。我认为我们在这里提出的观点是，在大多数情况下，化学家不知道他们究竟最想做什么，因为他们不足以了解勾勒出这套最优可能性的生物体系。一旦我们可以勾画出这套最优可能性，我完全同意，像我们正在讨论的技术，将有一个非常明显的影响，但对我来说，这意味着，前一个问题比后者更难逾越。无论如何，我同意，在某种程度上，这场辩论是命名和语义层面上的（包括对具体“瓶颈”究竟有多大的主观认知），而且我们都肯定会受益于更好的按需合成手段，正所谓“天下同归而殊途，一致而百虑！”
原文：
责编 | 胡小洁
Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com
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