蔡学钧的国际多中心临床试验的纯真年代 (上) | 遇见
撰文 | 毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
“国家放开进口药早期临床试验，接受境外研究数据的政策一出来，我第一时间想到您。我还没采访过别人。中国新药临床研究的变迁犹如大浪淘沙，可能觉得你特别有历史感。”我说。
“我被你说的觉得自己就像一个老古董。能在这段历史中留下足迹，我也很庆幸。”蔡学钧说。
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3月27日是香港特别行政区行政长官大选的日子。我特意不搭地铁，坐上一辆收听着大选电台节目的出租车，前往香港港岛南部。我想提前感受一位在国内临床研究界叱咤风云，而今开拓新疆土的学者型人物所处的人文环境。
自从加入安进公司负责日本及亚太地区药政事务以后，蔡学钧仍不时回内地做学术交流，来香港工作一晃就是两年。
他与香港这座城市有着不解之缘，前前后后在这里呆了十多年，包括2009年与美国国家科学院院士Paul Schimmel在香港科技大学创立盘古生物技术公司（美国aTyr在香港的分公司）的那段日子。那是他第一次下海创业。
香港港岛南部
下午三点，我与蔡学钧在会所碰面。落地玻璃窗外是海洋公园巨大的摩天轮和湛蓝的海水，滚动发班的轮渡船停靠在宽阔的码头边。
他比前几年略微发福，岁月给他增添了几缕白发。见到多年的老朋友，蔡学钧显得神采奕奕。他目光炯炯有神，秀气的鼻梁架着金边眼镜，嘴角带着笑意，相隔不远是两边深深的酒窝，伴着爽朗的笑声若隐若现。
真正让他感到兴奋的，不只是我的到访，更是采访一周前国家食药监总局发出深化改革对进口药Ⅰ期临床试验调整的政策。征求意见稿指出，对进口药品注册在中国进行国际多中心药物临床试验的，取消临床试验用药物在境外注册或进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的要求。
蔡学钧用二十四节气中的“惊蛰”来形容得知时的心情。多年来，他一直呼吁法规的国际化接轨，国家强有力的鼓励创新，他终于盼到这一天。
蔡学钧供职过的全是大药企，包括辉瑞、默沙东、阿斯利康、罗氏和安进。那是一个国际多中心临床试验在中国的纯真年代。将近30年前，他率先在众多外企药厂里在中国开展万艾可（又称“伟哥”）全球同步Ⅲ期临床试验，探索新药国际多中心临床研究在我国的发展之路，后又与国内优秀的临床医生、研究者吴一龙教授，香港的Tony Mok教授等人一道，开展“易瑞沙泛亚洲研究”，开创了中国临床研究引领国际的先河。
“如果重来一次，您还会像当年第一个吃螃蟹的人，在中国做试验项目么？”我问。
“应该还是会义不容辞，尽管历经了千辛万苦。”他说，他记起他女儿出生那天，他在国外开试验启动会议，如今女儿已经成年。
今天的跨国公司，包括蔡学钧曾经所在的阿斯利康和辉瑞，都建立了研发中心。三年前，他们被国家不断调整的国际多中心临床试验政策挫了锐气。而今政策向好，外企在中国的研发策略会不会早已意兴阑珊？
带着这样的论断，我请他结合自己中美工作经历，梳理国际多中心临床试验在中国的变化。他侃侃而谈，打开了话匣子。
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本世纪初，中国参与了大量全球同步研发。蔡学钧当年所在的药企，基于中国病人数量多、临床需求突出、入组速度快的考虑，试图在中国有更多病例数据，并希望在疾病群里找到适合的适应症药物。中国临床研究成本在上世纪末仅为美国的1/8，这个数字至今还深深印在蔡学钧的脑海里。
从临床需求考虑，大药厂不断呼吁加快新药进入中国。而中国政府提出吸引外资，特别是吸引生产和研发的投资在20世纪末至21世纪初迎来高峰。
蔡学钧的个人命运跟国家法规息息相关。1989年前后，辉瑞在大连投资建厂。之后他陪同当时的辉瑞全球CEO Bill Steere往返中国，兼做翻译和当地政府建立联系。90年代是大药厂“重磅炸弹”药物频出的黄金年代。伟哥在美国完Ⅰ期和Ⅱ期临床后，辉瑞希望在全球多个国家开展Ⅲ期同步开发，亚洲主要在日本和中国。他在美国辉瑞临床开发部从事临床科学工作。加之曾在上海学医，会说中文，他最后被派回中国，成为辉瑞在中国的第一任医学部负责人，领导伟哥在中国的Ⅲ期临床。
蔡学钧出国17年的工作都在美国进行，对中国如何临床试验开展毫不知情。为了能将中国纳入，辉瑞基于中国和亚洲的临床需求设计了一项国际多中心研究，中国、韩国及部分东南亚国家成为最早一批有机会参与的亚洲国家。
那个时候，亚洲国家的药政审评清一色缓慢。中国对国际多中心临床试验的法规几乎是空白，既没有明确的国际多中心试验概念，也没有相应的技术指南。他带着辉瑞的医学团队摸着石头过河，频繁尝试与卫生部药政局和临床医生讨论临床方案和实施细则。
即便30年前，国际新药临床试验也非常强调科学性与严谨性。辉瑞开发新药不是简单只有一项研究，而是由一系列研究组合而成。中国法规要求进口药只需中国被纳入其中一项研究，数据就可接受，即所谓桥接概念。
这让他找到了门路，也看到了希望。尽管审批时间长，但仍有章可循。他找到时任卫生部药政管理局局长潘学田、卫生部部长陈敏章等领导寻求指导和支持工作。与其共同研究伟哥在中国的申报和审评。在他们的积极主张和协调下，伟哥符合法规对进口化学药的定义。
药政局负责进口药注册的审评人员奇缺，诸多审评需要通过外部专家开会集体作出决策。申报流程和资料也一度成为极大难题。另一难题是药品检验，检查不知道用什么方法，蔡学钧便与其讨论建立标准。至于当年的临床试验批件，直接被批给临床试验机构（旧称临床药理基地），而不是申办方，这在操作上带来一定困扰。批件到达药理基地后，蔡学钧方可开始跟各家医院商讨试验合同。
伟哥试验在国内舆论引起波澜。牵头组织临床试验的是北京医科大学附属第一医院。1999年1月10日《文摘报》报道称，“在医学界专家、医生和制药企业研制人员的严格控制下，共有近600名病人进入伟哥Ⅲ期临床试验，陆续开始使用伟哥。在北京，北大医院、协和医院、北医大人民医院、北医三院等4家著名医院参与了Ⅲ期临床，参试病人近300人。参与试验的病人是医院从以往患有男性疾病的求治者中遴选的，采取自愿报名的原则”。
当年媒体对试验的报道不乏中立和严肃性。尽管临床药理基地数量少，我国《药物临床试验管理规范》（GCP）刚出台，面对国际临床试验新事物，国内医生却不敢怠慢，他们摩拳擦掌，跃跃欲试。
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临床研究和临床实践并不是同一回事。为了伟哥，蔡学钧使出了浑身解数。先说药物安全报告。所有参加医院的电话线路都十分紧张，医院科室既无直线，也无传真。但凡在国内做品种的外企都有为医院申请装电话的经历。早年外企药品开发部的分工不像今天那么清晰。临床监查工作靠医学部CRA既做临床医生的活儿，又做监查，还加上统计工作才能完成。
此外，项目进展中还出现各种问题。伟哥在人体血液中浓度极低，给常规检测带来很大挑战，样品需要运至国外的中心实验室，出口难是一方面，最难的是国内尚不认同外企拿到国外中心实验室检测的数据。如果要在中国建实验室，要至少6个月以上。辉瑞为了伟哥一个项目在中国投资了数百万美元，这在当年是不小的数字。
蔡学钧在第一次回国之前，不知前面的路行不行得通。不想药理基地派出的都属“国家队”的研究者，伟哥试验在中国最后得出的数据超乎意料。由于入组快，病人多，质量好，最终结果与其他中心完全一致。数据不仅报到中国新药审评办公室，还送到美国FDA申报。
中国新药审评办公室面对全球数据十分认可，只是一定要有中国的研究数据。站在历史角度，《药品注册管理法》对病例数200~300例的规定到今天已沿用了30多年，目的在于指引国内企业，十分具有指导意义。然而从科学角度来看，仅有200~300例病例也许能证明安全有效，但获益与风险非常值得商榷。
随着一个个国际项目的进入，中国药政审评走过了一个从仿制到创新探索的过程。90年代末到2000年以后，中国的国际多中心临床试验大门已向世界敞开。
具体来说，法规允许用国际多中心临床研究作为中国申报数据从而避免了重复注册研究，更快帮助中国患者。外企将临床试验东移到中国的热情就在那时犹如开闸的洪水，汹涌澎拜。
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伟哥在中国成功上市证明了中国可以参与全球同步研发，蔡学钧请总部加大投入，最重要的是对本土临床研究人员密集的培训。此外，他请总部把更多国外同事派到中国，把国际经验带进来，再把中国的知识带回总部。
辉瑞在中国的投入开始快速增加。总部相当重视首次在中国登陆的产品临床试验的进展，为此Bill Steere多次来到中国。
蔡学钧回国的职位是医学总监,是外企中国公司里最早的医学人才，从1995年团队只有6、7人到1999年，辉瑞中国的医学团队扩大到60人。在4年发展中，他为团队培养了药政和临床等多方面人才。除此之外，还组建了药物安全和药物警戒人才队伍。90年代多中心临床进入中国还带来另一个新事物，那就是合同服务外包组织（CRO）。因伟哥项目，跟方恩医药的创始人张丹相识。张丹当时在昆泰公司，昆泰1996年进入中国，他是大中国负责人。1996年在人民大会堂开的昆泰中国公司成立大会，他和张丹都在场。
蔡学钧永志不忘第一次在中国做的国际多中心临床试验，这是他有生以来再也无法取代和再次重来的经验。这种感觉就像去开垦一块处女地。他还记得为表示谢意，他给研究者送雀巢咖啡，除此之外别无他物。他说，那时在中国做创新药临床试验基本靠人的信念和热情做出来。
完成伟哥以后若干年，他加入了阿斯利康，干了一件至今仍为业界津津乐道的事情。（未完待续）
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下期预告：易瑞沙的故事
一个进入危机状态的产品易瑞沙如何在中国研究者的努力之下，化险为夷成为一个全球明星产品？
在阿斯利康工作期间，蔡学钧主持了易瑞沙在中国的上市工作，以及中国研发战略及实施工作，并推动了阿斯利康在华投资数亿美元的各种研发项目，使其成为最早在中国从事早期研究和国外同步进行多中心临床研究的大型跨国制药企业之一。蔡学钧与团队成功在中国上市易瑞沙之后，他的职业生涯再次上了一个高峰。
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