临床数据造假入刑的误解与困惑 | 左岸之 临床试验生态
序
制约中国新药研发发展最大瓶颈是临床开发。近几年，国家出台一系列政策法规来引导新药临床试验的发展，长远来说无疑是对各方共赢的大好事。短期来说，政策频繁出台，对于参与临床研究的各方都是极大挑战。能力、资源等各个方面，我们都准备好了吗？带着这个问题，在7月初研发客举办的2017新药开发高峰论坛上，我们就此话题请到业界专家一起研讨。在短暂的两天会议之后，我们又做进一步深入调研，由此形成本次左岸栏目里探讨中国临床试验生态环境的系列策划。
拓展阅读：如何看中国临床研究资源：来自研发人员及研究机构的观点 | 2017临床高峰论坛
从第一篇聚焦最近更新的临床数据造假入刑开始，研发客将通过数篇文章一一探究新药临床开发中遇到的问题和瓶颈。整个策划我们走访近70多位来自各个领域专家，聆听了众多研讨会，话题涉及机构备案制、中心伦理委员会在中国的实践、中国GCP十年、遗传办最新条例优化的思考等，试图触及到新药开发环节的法规和实操环节，通过上千分钟的录音整理和几万字的文字，我们希望让临床研究领域的各方都能更好地理解其他利益方的难处和问题，共同提升自身能力、协作解决改革中遇到的问题。
在变革时代，往往也伴随着新机会。时势造英雄，变革产业的企业往往诞生在变革的年代。我们也期望投资机构的读者能从文章中找到新的投资机会，发掘出下一代独角兽企业。
戴佳凌
研发客
执行主编
撰文 | 程昊红
Cheng.Haohong@PharmaDJ.com
8月14日，最高人民法院官网发布了《最高人民法院、最高人民检察院关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》（以下简称司法解释），明确临床数据造假按照刑法第二百二十九条“故意提供虚假证明文件”定罪处罚，并于9月1日正式开始执行。
实际上，早在今年4月10日，最高人民法院已经通过司法解释，宣告了数据造假可用刑法介入进行处罚。恰在同一日，国家食药监总局（CFDA）发布《关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告（修改稿）》，定义了七大条属于数据造假的行为。
临床数据造假入刑这一个简单的概述，已足以在业内引发翻天覆地的争论。而行政手段和法律手段组合出拳，在当时更是引发业内的普遍紧张。业内担心临床资源进一步缩减，普遍困惑入刑的判定标准为何，再加上对法律认知存在不同程度的偏差，由此使得申办方、CRO、研究者处于集体焦虑的状态。临床数据造假入刑依然有待多方位和客观解读。
持续绷紧的弦
数据造假入刑在全球其实是通行的做法，普遍列入学术造假的范畴。很多国家虽然没有直接对于临床数据造假的规定，但对于一些性质恶劣的造假行为，都有用刑法处理的先例。
据CFDA一位官员向研发客介绍，比如，美国曾主导超过170项新药临床试验的Robert Fiddes医生，因为数十年中多次以其雇员的尿样和心电图数据去编造并不存在的患者数据，在1997年被判入狱服刑15个月。负责抗抑郁药氯丙咪嗪临床研究的Barry Garfinkel医生，因没有遵循试验方案并且伪造数据掩盖试验失败，最终被判入狱服刑6个月。负责帕罗西汀用于儿童和青少年抑郁症临床研究的Maria Carmen Palazzo医生，递交虚假报告称其已经亲自检查过所有的受试者，事实上部分病例并未患有抑郁症，该名医生最终被判入狱服刑13个月。
而现下，中国单独提出临床数据造假入刑，在长期研究卫生法的清华大学法学院教授王晨光看来，是情势所迫，因为当前中国临床试验现实环境中数据虚假时有发生。此前，国内对于临床数据造假只是行政和经济处罚，不可能做到遏制这类情况。法律要根据社会的变化不断调整，不能笼统地谈轻刑化或者重刑化。
江苏恒瑞医药注册事务总监朱林则把数据造假入刑视作CFDA扭转大环境的一系列政策之一。因为一开始总局要求从严从高，需要一把尺子量到底，一旦过程中绳子松了，就容易导致“劣币驱逐良币”的恶性循环，伤害可能更大。临床数据造假入刑是体现CFDA保持改革连续性的力度和决心，让业内有所触动和警醒。而在临床研究环境还没有达到预期目标的情况下，入刑可能并不是终点。
当然，业内最担心的、也是王晨光最不希望看到的，乃是入刑引发业内普遍恐慌，造成人人自危的焦虑环境。
“这里面有一个非常普遍的误解。刑法是检察机关和法院的事情，CFDA制定的核查要点是行政检查的标准，不是最后入刑的标准，二者不能混淆。真正适用刑法时，一定要看事实是不是确凿，后果是不是严重，是不是有主观故意，不是说有所失误就都会交由刑法处置。”
王晨光
清华大学法学院教授
王晨光一直用醉驾入刑类比临床数据造假入刑。通过醉驾入刑向社会宣示这种行为不能够容忍，但真正因为醉驾被判刑的，只是一小部分情节严重的。同样的，目前来看，造假入刑首要也是产生这种宣示和震慑作用，起到规范临床秩序、净化环境的作用，不会有大规模的牵涉。
“这里面有一个非常普遍的误解。刑法是检察机关和法院的事情，CFDA制定的核查要点是行政检查的标准，不是最后入刑的标准，二者不能混淆。真正适用刑法时，一定要看事实是不是确凿，后果是不是严重，是不是有主观故意，不是说有所失误就都会交由刑法处置。”王晨光说。
标准之争
其实，对于造假入刑想要实现的震慑和净化目的，各方基本充分认可，不过，具体的执行过程和判定标准却是最让各方忧心忡忡的问题。
最新公布的司法解释规定了入刑的6种情况，包括使用虚假试验用药、瞒报严重不良事件、故意销毁原始数据、编造数据影响最终评价结果、曾提供虚假证明材料再犯以及其他情节严重的情形。这与此前让药企胆战心惊的核查要点对于造假的规定有不少契合之处。
一位来自外企临床核查的负责人林先生（化名）表示，CFDA发布的一些有关临床试验的处理条例比欧美还要严格。比如对于造假的申报者，3年内不能申报同类产品，一年内不能申报其他类别产品。这种“连坐”的方式在他看来似乎有些一刀切，不太符合具体情况具体分析的原则。
林先生认为，造假涉及入刑立法之后，判定标准的细化显得尤为重要。将判定标准解释得更为清楚，尽量避免留下无法解释的灰色地带以及过分暴露于人为的判断，是防止留下漏洞的关键。
而对于细化临床试验检查标准的困难，业界颇有体会。据朱林介绍，每一条标准的制定，都会引发参与各方激烈的争论，想要将临床试验的各种情况规定清楚、落实到文字上非常具有挑战性。因此，入刑消息一出，朱林对于如何执行的担忧更剧。
“CFDA的标准要求本身没有任何问题，但临床试验的复杂性和专业性，决定了同样的条件在不同环境可能有不同解读，很多时候确实需要具体情况具体分析。但是统一核查实行时间很短，专职检查团队在短时间内组建而成，那么在判定过程中，是否能够坚持同样的尺度？自由裁量权使用是否得当？这都牵涉到很强的专业性问题。”
目前，检查标准、申办方的监查/稽查标准、各临床机构质控标准，各个标准之间可能并不对等，按照自己的理解做了，理解的究竟对不对，直接影响最终做的结果。
朱林
江苏恒瑞医药注册事务总监
举个简单的例子，受试者在某个研究机构进行临床试验，可能在别处又开了其他药，研究者不一定能够全部接收到这些信息，最终没有记录，是否存在主观故意可能并不好判断。哪些问题被归结为真实性、哪些是规范性，是业内争议最多的问题。朱林表示，受试者依从性导致的《受试者日记卡》记录不规范/记录内容雷同等问题相对比较常见，一般不会判定为真实性问题，但是因为监管方和申办方之间互相的沟通还不够，具体会如何判定，大家心里还是没底。
除此之外，在朱林看来，还有一个原因也导致业内普遍焦虑。目前，检查标准、申办方的监查/稽查标准、各临床机构质控标准，各个标准之间可能并不对等，按照自己的理解做了，理解的究竟对不对，直接影响最终做的结果。
被打击又被鼓励的临床资源
几年前，临床数据造假入刑的中国台湾地区，删去了针对医师的刑事处理。对于提出入刑的中国，研究者积极性与临床资源显然也是不得不面对的挑战。
入刑对于医院和研究者的影响最大、最直接，打击研究者积极性似乎是可以预见的结果。朱林表示，申办方、CRO、研究者虽然理论上都是临床试验的参与者，都会接触到临床试验数据，但临床机构的各级研究者是数据最主要的产生者，责任更重、更直接。尤其现在临床研究环境比较脆弱，临床数据质量又必须跟国际看齐，对研究者考验很大。
而权责不平衡已经是业内老生常谈的话题。原中国医学科学院肿瘤医院GCP中心办公室主任李树婷直言，现在临床试验主要的瓶颈都在医院和研究者这一方。临床研究不是医院主要工作，重要性要排在医教研防再加上宣传公益之后，医生大多医疗工作繁重，做临床试验本身就有时间和精力的困难，入刑等于又增加了精神上的压力，使得临床试验自然不会成为他们的主业。“社会舆论要压榨他，医院方也不主张做临床试验，限制很多，那研究方的问题就无解了。这负面的苦果将由药厂和整个社会共同负担和消化。”
现在临床试验主要的瓶颈都在医院和研究者这一方。临床研究不是医院主要工作，重要性要排在医教研防再加上宣传公益之后，医生大多医疗工作繁重，做临床试验本身就有时间和精力的困难，入刑等于又增加了精神上的压力，那么临床试验自然不是他们的主业。“社会舆论要压榨他，医院方也不主张做临床试验，限制很多，那研究方的问题就无解了。这负面的苦果将由药厂和整个社会共同负担和消化。”
李树婷
原中国医学科学院肿瘤医院
GCP中心办公室主任
企业也切切实实感受到研究者的压力转移。朱林介绍，自“7.22”核查之后，联系新的临床试验单位，特别明显的变化是试验费用越来越高、流程越来越复杂，签合同、伦理审查、质控等流程的复杂化，让临床试验整体的进度、效率进一步减慢，这是业内遇到的共性问题。尤其是生物等效性试验，费用成10倍的攀升，企业还得排队等待。
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入刑可能不可避免地造成临床资源缩紧的影响，不过，监管机构对于临床资源问题也有鼓励的措施同步在推动。比如临床 48 32119 48 15533 0 0 2767 0 0:00:11 0:00:05 0:00:06 3034究机构改备案制、鼓励社会资本参与。
让李树婷的忧虑是，这些政策的提出目的还是提高临床机构的数量，而机构数量是一个伪命题，能做好高质量试验的机构不多才是真挑战。国内经过认证的临床机构目前有800家左右，这个数量其实足够满足需求，但是这800家中真正能够做的好、有充分经验的，按李树婷的评判也仅在100家左右。随着不规范的问题暴露，能够做好的临床研究机构越来越集中，大量资源空置。即使放开备案，有再多新机构进来，也不可能一下子就做好，这些新机构还有之前经验不足的机构都需要成长和锻炼。企业也希望找到优秀的研究者，所以短时间内集中在部分临床研究机构的问题并不好解决。
过渡时间与科学空间
据林先生观察，入刑的震慑作用可以说初见成效，数据造假是不能碰触的底线已在业内各方中形成共识，下一步需要思考怎么常规化、制度化，搭建成完整体系。
“入刑要达到的目的，应该像高速公路上的测速相机，时刻提醒驾驶者遵守交通法规，让大家养成习惯，最后不管是否有测速相机监视都会守规矩。”林先生说。
建立药监跟检查机构联系的机制是一个重要方面。王晨光表示，检察院不会直接到医院检查有没有数据造假，所以从专业角度来讲，CFDA应该有相应的机构和人员设置，能够把严重的数据造假情况，跟检查机关有所沟通。例如，美国FDA下设刑事侦查办公室，在查处案件时做出技术上的判断，做前期证据搜集、调查，发现有可能触犯刑法的时候，可以把这个案件交给地区检察官，由地区检察官提起刑事诉讼。这是CFDA可以借鉴的主要渠道，也可以通过内部举报人或者同行举报方式让检查机关直接介入。
另外一个重要因素可能是核查方式本身。据朱林介绍，国外更倾向于对研究体系的监控，国内现阶段主要针对具体项目。CFDA一直借鉴国外的先进制度进行改革，比如药审中心（CDE）已经组建了合规办公室进行试验机构信用体系评估，业内期待后续可以出台既能合理使用行政资源又能高效监管的具体措施。
事实上，对于CFDA监管渐趋科学这一点，几位受访者基本表示了一致认同，当然，也传达出更多期待。
朱林对改革一直有个想法，希望政策能够张弛有度，有一定的试行期和过渡期。参与临床试验的各方都已经认识到问题的严重性，都在努力做好。作为申办方，朱林直观地感受到，他的医学部同事不仅人员增加、待遇大幅度的提高，工作强度也在不断加大，白天在一线做监查，晚上要开会写报告，加班是常态。但必须承认，从质量保证的能力、精力等因素来看，不可能在一两天内就做到理想状态，还需要一定的成长时间。
“无论判定标准还是专职检查团队的建设、临床研究机构的参与情况、申办方监查队伍专业化，所有问题都可以解决。大家的焦虑是现阶段怎么办，都迫切希望平稳、快速的度过这个阶段。”
王晨光最后强调，临床试验的规范没有讨价还价余地，没有任何一个国家可能放松监管，但是临床试验是科学问题，科学要留有失误的余地和空间。在各国，刑法用于处理临床数据造假时都是慎之又慎。因为行为有特殊的高度专业性，所以，法律适用时要留出科学发展的空间，尊重科学、尊重业内专家的意见和业内的标准。
在研发客就此对业界的调研中获得的一致建议希望临床试验的监管机构CFDA建立并公开医院临床试验信用体系，以鼓励合规的研究机构，对存在问题及需要完善的研究机构也能起到提醒和警示作用。据悉，这一做法总局已开始构思和规划，期待能行而有效。
责编 | 毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
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程昊红
Chen.Haohong@PharmaDJ.com
研发客 记者
爸爸是超人
本文作者的父亲由于健康原因，正在住院中。研发客团队想仅以此文献给作者的父亲，祝愿他早日康复！