吸入给药药物简介

Original 点墨轩化学加 2021-06-12

导读

随着国家对于药物一致性评价的改革，仿制药的开发成本越来越高，且竞争也会越来越激烈，随之而来的就是我们越来越多的听到505（b）（2）这个词。那什么是505（b）（2）呢？

505(b)(2)是美国独有的新药申请途径，已成为诸多医药公司的开发策略之一，常被比喻为“站在巨人肩膀的攀登之旅”。505(b)(2)路径用的最多的是对已批准药物的改变，包括适应症、配方、剂型、给药途径、用药方案等。法规的初衷是鼓励创新，同时避免重复不必要的已经明了的试验。这些情况下，申请者更多会引用FDA已批准药物（被改变的药物）的安全性有效性数据。所以作为吸入给药的方式最为一种选择越来越多的进入大家的视野。本文就吸入给药药物做一个简单的介绍。
吸入（Inhalation）治疗学术语，是给药途径中吸收最快的系外治法之一。吸入药物的烟雾、细小颗粒或蒸汽进行治疗的方法。如慢性支气管炎咳嗽日久，用款冬花末卷作纸烟状，点燃吸烟。喘息性支气管炎，用闹洋花制成烟卷，吸入平喘。产后血晕，用铁块或木炭烧红，投入醋内，使产妇嗅闻醋味而苏醒。现今经制剂工艺改良，已生产出多种体积小，便于携带和使用的瓶装气雾剂。
吸入给药的途径：肺上皮细胞或呼吸道黏膜吸收，直接进入血液循环。
吸入给药的特点：1，起效速度快，与静脉注射相当。肺的表面积大。2，可避免首过消除，尤其适合肺部疾病。
吸入给药的分类：按产品的设计进行区分，可大致分为干粉吸入剂(DPI)，气雾剂(MDI)，喷雾剂和吸入溶液等。按作用机制区分，可大致分为短效β2受体激动剂，长效β2受体激动剂，M胆碱能受体抑制剂，糖皮质激素，复合制剂等。
短效β2受体激动剂

沙丁胺醇
特布他林
非诺特罗
长效β2受体激动剂

丙卡特罗
沙美特罗‍
班布特罗
M胆碱能受体抑制剂
异丙托溴铵
泰乌托品
糖皮质激素
二丙酸倍氯米松
布地奈德
氟替卡松

1、（短、长效）β2受体激动剂
β2受体激动剂短效的作用时间短，一般为4-6小时，如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗等；长效的作用时间长，一般可以持续12-24小时，如丙卡特罗、沙美特罗、班布特罗等。
A、沙丁胺醇：缓解哮喘等肺部疾病的阻塞。
沙丁胺醇（Salbutamol）为选择β2受体激动剂，能选择性激动支气管平滑肌的β2受体，有较强的支气管扩张作用。于哮喘患者，支气管扩张作用比异丙肾上腺素强约10倍。抑制肥大细胞等致敏细胞释放过敏反应介质亦与其支气管平滑肌解痉作用有关。对心脏的β1受体的激动作用较弱，故其增加心率作用仅及异丙肾上腺素1/10。本品口服有效，作用持续时间较长。口服生物利用度为30%，服后15～30分钟生效，2～4小时作用达高峰，持续6小时以上。气雾吸入的生物利用度为10%，吸入后1～5分钟生效，1小时作用达高峰，可持续4～6小时，持续时间亦为同等剂量异丙肾上腺素的3倍。
B、特布他林：用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛。
特布他林（Terbutaline）是选择性肾上腺素β2受体激动剂，与肾上腺素β2受体结合后，可使细胞内环磷腺苷（cAMP）升高，从而舒张支气管平滑肌。并能抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管黏膜纤毛廓清能力。对于哮喘患者，本品2.5mg的平喘作用与25mg麻黄碱相当。
临床应用时（特别是大量或注射给药）仍有明显心血管系统不良反应，因本品尚能激动血管平滑肌肾上腺素β2受体，舒张血管，使血流量增加，通过压力感受器反射地兴奋心脏。
C、非诺特罗：用于儿童支气管哮喘。
本品为选择性β2受体兴奋剂，属间羟异丙肾上腺素的衍生物，对支气管扩张作用约为异丙肾上腺素15倍，而对心脏的作用仅为1/20，加大剂量后会增加支气管扩张作用，但心脏的副作用和震颤作用亦有所增加。
D, 丙卡特罗：防治慢性阻塞性肺部疾病所致的喘息症状。
丙卡特罗（Procaterol）为肾上腺素β2受体激动剂，对支气管的β2受体具有高度选择性，其支气管扩张作用强而持久。同时具有较强的抗过敏作用，抑制速发型的气道阻力增加，抑制迟发型的气道反应性增高。本品能抑制哮喘患者以乙酰胆碱喷雾剂诱发的支气管收缩反应，并有轻微增加支气管纤毛运动的作用。
E、沙美特罗
沙美特罗为新型选择性长效β2受体激动剂，一次剂量其支气管扩张作用可持续12小时。尚有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。用于哮喘（包括夜间哮喘和运动性哮喘）、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。
F、班布特罗
班布特罗（Bambuterol）为新型选择性长效β2受体激动剂，为特布他林的前体药物，吸收后在体内经肝脏代谢成为有活性的特布他林。本品亲脂性强，与肺组织有很高的亲和力，产生扩张支气管、抑制内源性过敏反应介质的释放、减轻水肿及腺体分泌，从而降低气道高反应性，改善肺及支气管通气功能。口服盐酸班布特罗片后，约20%被吸收。在肺中活性药物可以达到较高浓度。其吸入方式的药品还有待各位研究人员的开发奥。
2，M胆碱能受体抑制剂
毒蕈碱样胆碱受体(简称M受体)广泛地分布于中枢和周围神经组织、心脏、平滑肌及腺体等参与机体多种重要的生理功能。在中枢神经系统M受体可能传递神经元的兴奋或抑制冲动，包括大脑的各种功能如唤醒、注意、情绪反应和运动功能调节，特别是调节较高级认知活动如：学习和记忆；在周围神经系统M受体通过与不同的鸟核苷酸调节蛋白(简称G蛋白)偶联引起一系列生理生化效应如血管平滑肌舒张、心率减慢、心肌收缩力减弱、胃肠道和膀胱平滑肌收缩加强、腺苷酸环化酶活性改变、肌酸磷脂系统激活及离子通道的开放或关闭等。
A、异丙托溴铵
异丙托溴铵，①用于缓解慢性阻塞性肺病（COPD）引起的支气管痉挛、喘息症状。②防治哮喘、尤适用于因用β受体激动药产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者。对支气管平滑肌M受体有较高选择性的强效抗胆碱药，松弛支气管平滑肌作用较强，对呼吸道腺体和心血管系统的作用较弱。其扩张支气管的剂量仅及抑制腺体分泌和加快心率剂量的1/20～1/10。气雾吸入本品40μg或80μg对哮喘患者的疗效相当于气雾吸入2mg阿托品、70～200μg异丙肾上腺素或200μg沙丁胺醇的疗效。用药后痰量和痰液的黏滞性均无明显改变，但国外报道，本品可促进支气管黏膜的纤毛运动，利于痰液排出。本品为季铵盐，口服不宜吸收。气雾吸入后5分钟左右起效，约30～60分钟作用达峰值，维持4～6小时。
B、泰乌托品
是一种长效、24小时、抗胆碱能的支气管扩张器，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
3、糖皮质激素
糖皮质激素(glucocorticoid，GCS)是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇(cortisol)，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为"糖皮质激素"是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识，在临床工作中激素因具有较强的抗炎抗变态反应作用而广泛应用于支气管哮喘治疗中，近年来哮喘发病率在世界范围内呈上升趋势，在支气管哮喘的常规治疗中当抗生素应用、支气管扩张剂使用、止咳化痰等对症治疗不能达到满意疗效时，在无绝对禁忌证时应及早应用激素冲击治疗。吸入药物直接作用于呼吸道，局部抗炎作用强，所需剂量较小，通过消化道和呼吸道进入血液的药物大部分被肝脏灭活，全身性不良反应较少；在预防哮喘复发方面已能达到与口服激素相似的疗效。因此，目前吸入激素已成为长期治疗哮喘的首选药物。哮喘急性发作时，β2 受体激动剂联合吸入激素较单独应用扩张支气管的作用更加明显，所以吸入激素也成为哮喘急性发作时治疗的一部分。
A、二丙酸倍氯米松
本品局部用于肺无明显全身作用，可用气雾吸入法以缓解哮喘症状和过敏性鼻炎的治疗，本品有治疗和预防作用。
B、布地奈德
该品是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。急性、亚急性和长期毒性研究发现，本品的全身作用，如体重下降、淋巴组织及肾上腺皮质萎缩，比其他糖皮质激素弱或相当。
C、氟替卡松
本品系最新推出的治疗哮喘病的糖皮质激素吸入剂。其基本结构为孕烷，该分子本身无活性，但酯化后具有强大的抗炎作用，与人体内的糖皮质激素受体具有高度的亲和力，约为地塞米松的18倍，布的奈德的3倍。其机理可能是通过增强肥大细胞和溶酸体膜的稳定性，抑制免疫反应所致炎症，减少前列腺素和白三烯的合成等。
4、复合制剂
近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘。其中，吸入糖皮质激素可增加人体肺部β2受体的基因转录和β2受体蛋白的合成，减少β2受体敏感性下调和耐受；长效β2受体激动剂可通过磷酸化作用机制来预激活无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的用量。两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤其适合于中-重度持续哮喘患者的长期治疗；混合制剂使用方便，增加依从性。除以上几类产品外，还存在一些零星的产品如降钙素、胰岛素、乙酰半胱氨酸、扎那米韦、伊洛前列素、舒马坦、七氟烷和氨溴索等。
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6，资料来源于网络.