仿制药制剂开发流程
来源 | 药事纵横（ID：Pharmaguider） 编辑 | 化学加
导读
此前三分话谈过原料的开发流程，在此本文以片剂开发为例，简单谈一下制剂的开发流程，供入门者参考。近年来国家一直提倡用QBD的思想进行仿制药开发，要求研究者从源头上控制和解决药品的质量问题。因此，我们在产品开发时，要从项目的最开始阶段就需要引入QBD的思想。此前FDA发布了两个QBD案例模板，可以供大家学习和参考。
一、开题
在项目完成立项后，我们要做的第一步就是资料深度检索，评估项目的难点、要点、制定初步的开发计划，完成经费的预算。在此期间，我们需要大体明白的是我们的目标质量属性是什么，我们需要使用哪些可用的手段去解决问题，我们的风险是什么，该用哪些方式去把控。除此以外，我们还要联系原辅料供应商，对原辅料供应商的资质进行审核等等。一般情况下从立项到开题，一般周期是1-2个月，或者更长，在此期间我们应该与其它项目穿插，同时进行。
二、项目准备阶段
一旦批准开题，项目经费就会按预算进行分阶段下拨，我们所要做的第一步是原研制剂的采购，以及原辅料的订购。在项目开始之初，我们尚不能确定使用何种辅料，因此我们没有必要大量采购，从供应商申请样品就可以了。这个过程一般也是1-2个月，在此期间我们也可以与其它项目穿插进行，没有必要把时间浪费在等待上。
三、原料药属性研究
在开发处方之前，我们要详细地研究原料药的属性，除了关注药物质量标准所规定的内容外，我们还应关注药物的物理属性。影响药品质量的物理属性很多，包括晶型、粒度、晶癖、溶剂化物、比表面积等等。而这些属性往往会影响到药物的溶解度、稳定性，对我们后期药品的开发造成巨大的影响。对于 pH依赖型的难溶性药物，我们有必要测定药物的PKa值，以及在不同pH值条件下的溶解度，绘制溶解度曲线；对于晶型敏感的药物，我们一定要仔细对比XRD图和熔点数据是否与文献报道的一致；对于粒度敏感的药物，我们还有必要测定不同粒度条件下的固有溶出率等等。除此以外，晶癖、比表面积也要适当地关注。这一个过程一般可以在项目准备阶段完成的，不需要单独预算时间。
原料药的属性研究对制剂的开发是至关重要的，它不但会影响药品的质量，还可能会带来生物等效性风险，我们要结合药物的吸收特征、吸收部位进行综合评估。因此学制剂的人，必须要熟悉药动学知识。
四、对照药品反向研究
一般情况下，境外的对照药品 2-3个月可到货（包括申报一次性进口的时间），境内的对照药品1-2 星期即可到货。在拿到对照药品后，我们所要做的就是对照药品的质量属性的全面研究，包括外观、尺寸、重量、水分、硬度、含量、有关物质、溶出、手性杂质等等，如有必要，我们还要做影响因素试验，做包材成分的鉴定。
这一过程中，测定对照药品的大小、形状可以确定我们目标产品的模具，一旦确定，就需要立即订购，对于特殊的模具需要定制，货期都比较长。在此期间，我们最大的工作量就是溶出。对于溶出，我们需要开发出具有适当区分力的溶出方法，绘制3批、4个溶出介质的溶出曲线，再加上影响因素试验，工作负荷是比较大的。一般情况下，对照药品反向研究的周期是一个月左右。
完成了对照药品的反向研究，我们就可以拟定目标产品的质量属性了，在此期间，对关键质量属性造成影响的变量因素进行风险评估，评定出高、中、低风险。对于低风险，我们在开发中可以忽略，对于中风险，我们需要通过实验将风险降低，对于高风险，我们要建立一个可接受的范围，也就是所谓的耐受性。
五、原辅料相容性试验
待目标产品的质量属性确定，我们就可以开发处方了。但是在开发处方前，我们还要进行原辅料相容性试验。我们可以选择对照药品说明书内的辅料和常用的辅料进行试验，因为处方中辅料尚未确定，我们可以多做几种辅料，以避免在处方开发中临时更改辅料成分而出现原辅料不相容的情况。对于原辅料相容性试验，CFDA已经发布了指导原则，按照指导原则做即可。原辅料相容性试验的周期是1个月，不过该试验可以由分析部门来进行。
六、处方开发
完成以上工作后，我们就可以开发处方了。对于处方的最初设计，我们可参考原研的处方组成，参考对照药品说明书和专利中的组分、配比进行初步试验，如不能满足需求，我们可根据实际情况更换 1-2 种非关键性辅料，以完成溶出曲线比对。通俗地讲，固体制剂处方开发的过程就是对比溶出曲线的过程，我们要在适当区分力的溶出介质中，完成4条溶出曲线的比对。在溶出曲线比对的基础上，兼顾产品的其它属性，如含量、含量均匀度、有关物质、水分、脆碎度、硬度，最终确定最佳的先导处方。
在先导处方确定之后，我们还要进行处方的耐用性试验，如上所述，我们要把中级别的风险降低，要把高级别的风险，摸索出一个可控的范围。这个实验类似于分析工作中的耐用性试验，我们可以单因素微调辅料的含量或改变某一个原料的属性（如粒度）来评估该种变量对处方的影响。在此期间我们要把控好每一个误差来源，有逻辑、思路清晰地进行试验，以免十个实验做十一次还完不成。
一般情况下，处方的开发和耐用性研究的周期是 2-3 个月，具体要看项目的难度，对于缓控释制剂，这个周期可能要长些。
七、工艺开发
我们应该根据原辅料的性质和成本的综合控制来考虑工艺开发。一般的情况下，我们尽量选择湿法制粒，相比粉末直压、干法制粒，湿法制粒成本和工艺更容易控制，重现性也好。但是对于湿热不稳定的药物，我们应该尽量避免湿法制粒，对于原辅料粒度难以控制的产品，我们尽量不要选择粉末直压，因为粉末直压对原辅料、对压片机都是一种挑战。
开发工艺的过程其实就是摸索最佳工艺手段和最佳工艺变量的过程。对于湿法制粒，我们要考虑的问题是搅拌时间、搅拌速度、切刀转速、制粒时间、粘合剂加入方式等因素对颗粒指标的影响。对于关键的变量，我们应该使用客观而科学的指标进行评价，并确定一个耐用的范围。比如药片的硬度，在什么样的范围内既不会影响到溶出，也不会影响脆碎度，压片的速度在什么样的范围内，片重差异和硬度脆碎都是可以接受的等等。
工艺的开发周期一般是 1-2 个月左右，是具体工艺难度而定。
八、工艺放大
在完成处方工艺的开发和耐用性研究后，我们就可以逐步放大到中试和生产级别。按照新的法规，一般情况下中试批量要大于10万个制剂单位，对于剂量小的产品，可能要做到30-50万个制剂单位以达到大生产批量的十分之一，而且要获得连续三批的数据。因此我们对中试放大一定要谨慎，尽量把问题放在小试中发现，在小试中解决。当然了，有些问题是工艺放大后必然存在的问题，如批量大幅增加后混合均匀度改变、颗粒性质的改变等，这些问题小试过程中不会碰到，也无法解决，但对于有经验的项目负责人来讲，这些问题往往可以预判，做到防患于未然。
中试+工艺验证一般要做6批，需要在GMP条件下进行，进展周期依排产计划而定，一般是 1-3 个月。
九、开展稳定性试验，撰写申报资料
按照当前的法规要求，仿制药需完成6个月的加速试验和6个月的长期试验才能申报。在此期间，我们可以完成工艺部分的申报资料，在获得加速3个月数据的基础上，进行BE备案。获准BE试验后，BE试验的周期一般是6-8个月，到可以提交申报资料时，可以获得12个月的稳定性数据。
十、小结
一般情况下，一个仿制药项目的开发周期为：准备期 2 个月+制剂开发 9-10 个月+原料开发 5-8 个月+稳定性试验BE研究12个月，大约要30个月左右的时间。如果是缓控释制剂，这个周期还要根据项目的技术难度和开发规格数量适当延长。需要说明的是，本文中所述的研发周期只是一个制药企业对仿制药制剂项目开发的期望值，CRO公司另当别论。除此以外，项目的难度因素、资源配给和运气因素都不容忽略。在有时候，运气因素甚至是决定因素，本人曾经就在3个月里完成过一个肠溶片制剂项目从小试到中试的开发，这其中运气因素就起到主导作用。
尽管运气好，能帮我们很快找到问题，得到答案。但运气是可遇而不可求的，我们要做的是扎实自己的基本功，有条理、有逻辑、科学地设计和开展试验，要从现象悟出本质，从机理找到灵感。
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