Org. Lett. 第三军医大魏晔课题组在构筑多取代苯环体系研究中取得重要进展

导读

近日，Org.Lett.刊登了重庆第三军医大学药学院魏晔课题组研究的铜催化肟和马来酰亚胺的环加成来构筑苯环的反应。该课题组利用易获得的肟和马来酰亚胺作为起始原料，在温和的条件下进行[2+2+2]环加成反应，生成一系列结构独特、难以用常规方法制备的并环邻苯二甲酰亚胺化合物。文章DOI：10.1021/acs.orglett.8b00141, Org. Lett. 2018, 20, 1216−1219. 

跳转阅读→近期全球批准和注册的9个小分子新药简介，你最关注那几个？

在大多数工业化工原料、生物活性分子和功能材料中，苯环体系是非常关键的结构组成。因此，对于官能团化苯衍生物的高效合成引起了化学界的广泛关注。传统上,取代苯主要通过多步亲电取代反应逐步引入取代基,如傅克反应来构建。苯环上取代基对后续取代的反应定位和底物活性有明显的影响，因此需要对反应条件和合成路线进行仔细的筛选，才能达到较高的区域选择性和反应效率。

除了通过对芳环母体进行化学修饰，另一种值得注意的方法是过渡金属催化的环加成反应。例如经典的[2+2+2]炔烃三聚环化反应。通过Pd、Rh、Re或Mn的催化,炔烃和烯烃,炔烃和酮或β-酮酯、炔烃和烯醇醚的环加成反应等也实现了构筑苯环。此外，通过过渡金属催化的羧酸与烯烃或炔烃间的脱羧-碳氢键官能团化也可以形成苯环体系。尽管人们发展了这些方法，但这些反应仍然存在一些问题，比如令人不满意的化学和/或区域选择性和有限的底物适用范围。因此，开发新的合成方法来构建结构独特有意义的芳香环是非常有必要的。

Scheme 1. 几种构筑苯环体系的合成方法

肟是一种容易获得的有用的合成子，通常无毒、无爆炸性、在空气和潮湿环境中稳定，易于储存和处理。由于N−O键能量相对较低，肟已经应用于各种反应,如贝克曼重排和尼伯尔重排。许多过渡金属能够引发N−O键断裂并生成亚胺自由基或亚氨基的金属中间体因而过渡金属催化肟N−O键转换反应受到很多关注,。因此，可以根据亚胺自由基和亚氨基-金属中间体的转化而产生多种有机分子，尤其是N-杂环分子。最近，该课题组发现了一种利用铜催化剂来制备螺环吡咯啉的有效方法。研究表明，反应中涉及一个活化的烯烃与碳自由基的亲核加成。基于此，该课题组首次提出了通过肟与烯烃的[2+2+2]环加成来构筑苯环的策略。

该课题组使用O-乙酰基苯乙酮肟(1a)和N-苄基马来酰亚胺(2a)作为模型底物，对催化剂及反应条件进行了筛选。结果发现，在Cu(I)盐类中,当CuI表现出最佳的催化活性，得到的3a有20%的产率(entry 3)。常用的Cu(II)盐，包括Cu(OAc)₂、CuCl₂、CuBr₂和Cu(OTf)₂等，都没有产物(entry 4)。反应用DMSO或DMF作为溶剂(entry5和6)可以得到产物，而在MeCN(entry 7)中几乎没有产物。反应体系中添加一倍当量NaOAc 和一倍当量 KI时可以有效提高反应产率到61%(entry 16)，得到该反应的最优条件。

Scheme 2. 铜催化构筑苯环的反应条件优化

有了最佳条件，该课题组尝试了很多不同的底物，都有不错的结果。作者对苯乙酮-肟类衍生物的底物适用范围进行了考察（Scheme 3）。结果发现，苯环上连有不同的中性基团、给电子基团、吸电子基团(如Me，OMe，Cl，Br，I和CF₃，SMe)等都可以得到兼容，能以中等的产率得到对应产物。作者还获得了产物3g的单晶，进一步证实了产物结构的准确。作者还发现当R₁为噻吩(3l)、呋喃(3m)、噻唑(3n)、吡咯(3o)、苯并二茂(3p)在内的一系列含杂环骨架，以及苯丁烯，3-戊酮,环十二酮等都可以参与苯环的形成，以中等收率得到相应的产物。

Scheme 3.肟的底物普适性拓展

作者同时对马来酰亚胺的底物适用范围进行了考察（Scheme 4）。结果发现，当底物选择氮苄基马来酰亚胺类衍生物时，苯环上连有不同的基团 (如Me，t-Bu，OMe，F和CF₃等)都可以得到兼容，得到对应产物。遗憾的是，N-苯基马来酰亚胺与肟的反应比较缓慢，只有不到10%的产物形成。当进行简单条件优化后，作者将该反应放大到克量级，可以以52%较好的产率得到产物，这说明该反应良好的可重复性和量化可扩展性，体现了这一反应广泛的实际应用价值。

Scheme 4.马来酰亚胺的底物普适性拓展

作者对该反应提出了如下的反应机理。首先一价铜(I)与肟反应通过对N−O键单电子还原生成二价铜(II)物种和一个亚胺自由基A。后者可能发生异构化生成α-C自由基B，然后与马来酰亚胺反应生成碳自由基中间体C。随后发生分子内对亚胺基进行亲核加成，再结合二价Cu(II)物种后，生成了三价Cu(III)中间体D。随后，中间体D去质子化得到一个物种E和Cu(III)络合物。然后，前者被后者氧化，得到物种F。物种F在与二价Cu(II)物种反应后，发生脱氢反应，得到最终的产物3。实验观察到的少量副产物4的形成间接证实反应经历了α-碳自由基对马来酰亚胺的亲核加成历程。

Scheme 5.对该反应提出的可能机理

综上，该课题组发展了一种铜催化的肟和马来酰亚胺的[2+2+2]环加成反应合成苯环体系的方法学。该方法条件温和，底物普适性较高，适用于各种酮肟和马来酰亚胺。这是一种新的合成多取代苯环的方法学，为其他多组分成环反应提供参考，可以说是一项有意义的创造性工作。

---

▼ 免费注册入驻化学加网快速通道 ▼

（长按识别二维码进入注册）

欢迎广大读者分享赐稿或者有偿投稿

编辑手机/微信/QQ :18676881059 

邮箱：[e-mail]

拓展阅读

更多精彩，关注本号后，后台回复相应代码查看

回复 c001：漫画化学    回复 d001：化学趣史

回复 f001：视频动画    回复 g001：趣味实验
回复 a002：餐桌化学    回复 i001：缤纷化学
回复 j002：化学趣闻   回复 m002：创意化学
回复 k001：趣味化学   回复 L004：涨—知识