Angew. 西交徐四龙课题组首例膦催化乙烯基环丙基酮高效重排成环庚烯酮
导读
近日，西安交通大学徐四龙课题组在Angew上报道了首例膦催化活化缺电子乙烯基环丙基酮高效重排得到环庚烯酮，该反应具有范围广、产率高等特点（DOI: 10.1002/anie.201800555）。
膦催化反应已被广泛应用于构建结构多样的环状化合物。目前为止，膦催化环化的底物通常依靠于缺电子烯烃，炔烃，烯丙基及其衍生物，它们可作为有效的C1至C4合成子形成各种五元或六元等环状结构（图1）。然而，膦催化形成七元或八元环的方法却鲜有报道，即使它们在天然产物合成中有着巨大的潜力。由于其独特和多样的反应性，乙烯基环丙烷在有机合成中受到广泛关注。在此基础上，作者假设缺电子乙烯基环丙烷（VCPs）1可作为C5合成子以此生成中等环结构（图1）。从机理上看，膦与乙烯基环丙烷1区域选择性的共轭加成可产生烯丙基鏻中间体A，凭借鏻离去基团的能力，A中烯烃可以变为亲电性以进行潜在的SN2'反应，从而乙烯基环丙烷1可以在膦催化下可作为C5合成子。
（图1）
作者首先通过NMR跟踪考察乙烯基环丙烷1a与1.0当量PPh3的反应性（图2），重要的是，反应在CDCl3中40 ℃进行24小时后干净单一地产生两性离子2a，收率为40%。2a很可能由假定中间体A的双键迁移产生。因此作者推断A的乙烯基会很容易发生最终的环化反应。
（图2）
在以上初步探索的基础上，作者便利用1,1-二乙酰基-2-乙烯基环丙烷1b进行反应，便观察到新型的膦催化乙烯基环丙基酮重排生成环庚烯酮2b。随后作者对多种膦催化剂及路易斯碱、温度、溶剂等反应条件进行优化，结果表明，富电子的芳基或三烷基膦可以提高反应效率，甲苯是最适溶剂，温度最好是110 ℃，降低温度不利于反应收率。同时，严格无水的条件也会使收率减少。
确定最优反应条件后，作者接着对膦催化重排的底物范围进行了探索（图3）。乙烯基上取代（R1和R2）的底物都能得到烯醇异构体为主的环庚烯酮2c-g，产率为47-88 %。多种R3取代底物也能以60-71 %的收率得到相应烯醇异构产物2j-t。值得注意的是酰胺和酯官能化产物2j-w只有环庚烯酮产物形成。
（图3）
之后，作者提出了一种可能的反应机理（图4）。PnBu3最初通过共轭加成对乙烯基环丙烷1b区域选择性进攻产生两性离子中间体A。然后化合物A经质子转移将阴离子传递至甲基碳上形成中间体B。最后，经有利的7-endo-trig SN2'环化生成产物2b并释放催化剂。
（图4）
为更深入的了解该反应，作者随后进行了一些机理探究实验。作者通过甲基氘代的1j在标准条件下反应以39%的收率得到失去一个氘的2j-d2（图5a）。另外，当向非氘代1j的重排反应中加入1.0当量的D2O，使得产物的α-亚甲基完全氘化（图5b）。这些实验结果表面反应中质子转移可能是逐步的，并且由溶剂中的微量水辅助。
（图5）
此外，作者又进行31P NMR跟踪实验以验证膦催化剂的重要作用（图6）。当1j（0.05 mmol）和PtBu3（0.025 mmol）在氘代甲苯溶液中110 ℃加热20 min后，除了PtBu3（62.1 ppm）和tBu3P = O（61.0 ppm）峰之外，作者还观察到δ = 62.8和64.1 ppm处的两个新信号峰。这一结果证实了膦参与了该重排反应。新信号峰大概对应于图4中间体A和B。
（图6）
总结：徐四龙课题组扩展了膦催化应用范围并将其用于乙烯基环丙烷的活化。这是首例膦催化乙烯基环丙基酮重排形成环庚烯酮，该反应产率高，底物范围广泛。同时，该有机膦催化活化也丰富了乙烯基环丙烷的反应性。
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