Angew. 通过光介导的自由基1，4-或1，5-烯基迁移实现烯烃的α-全氟烷基化
导读
烯烃的1,2-双官能化是增加有机化合物复杂度非常有力的策略。在过去的几十年里，自由基介导的烯烃1,2-双官能团化引起了化学家们极大的兴趣，并取得了显著的成果。鉴于全氟烷基（RF）在改善化合物的溶解度，生物利用度，亲脂性及代谢稳定性上的重要作用，对烯烃的α-全氟烷基化的研究也引起了化学家们的高度重视。因此，发展新型烯烃全氟烷基化方法的非常重要。
目前，已有文献报道分子内甲酰基，芳基，氰基，和杂芳基迁移的烯烃双官能化（scheme1a）。虽然关于1,2-或1,3-乙烯基迁移的报道已有很多，但对1,4-或1,5-乙烯基迁移的反应还鲜有报道。从机理上讲，自由基的1,2-和1,3-乙烯基迁移需通过3-exo（外型）和4-exo环化产生具有高张力的三元和四元环中间体，它们很容易通过β-裂解进行开环（scheme1b）。然而，1,4-和1,5-乙烯基迁移必须通过5-exo或6-exo环化来进行，生成热力学上更稳定的五元或六元环中间体，不容易发生开环（scheme1c）。实际上，5-exo和6-exo自由基环化在合成中是非常有价值的，而且属于目前研究的热门领域。从理论上讲，5-exo环化的基团若发生β-裂解，必须保证随后的自由基捕获过程非常缓慢并且开环后的自由基中间体具有高的热力学稳定性。
近日，德国明斯特大学Armido Studer课题组通过一个巧妙的设计完成了1，4-或1，5-烯基迁移参与的烯烃的α-全氟烷基化（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 814）。作者认为如果能够使5-和6-元环在开环后产生高稳定的羰自由基阴离子中间体，而且反应体系中不存在任何有效的自由基捕获试剂，那么应该可以允许发生具有挑战性的β-C-C键断裂。而且为了抑制endo（内型）环化发生，安装R4取代基也是必要的（scheme1d）。
紧接着，作者研究了迁移反应的底物范围。作者首先保持碘化物2不变对迁移基团进行了研究。当乙烯基被芳基取代时，芳环上取代基位置和电性对反应的影响并不明显，可以以中等至良好的产率得到目标化合物3b-3h。苯环上含有两个或三个取代基时，如1I和1j，可以51和53％的产率得到相应的酮3i和3j，这表明芳基部分的位阻效应苯乙烯基迁移过程中不起主要作用。1-萘基，2-吡啶基也可以在反应中被耐受（3k，3l）。环己基取代的烯丙基醇1n也适用于该迁移反应，但只有23％的收率。
随后，作者研究了R1和R2取代基对反应的影响。丁基和异丙基取代的烯丙基醇1o和1p反应良好，分别以62％和67％的产率得到酮3o和3p。而且该反应也适用于含有季碳中心化合物3r的制备（84％）。值得注意的是除了烯基的1,4-迁移，1,5-迁移也可以发生得到酮3s和3t。
其他全氟烷基，包括重要的三氟甲基部分，也可以通过该方法引入（3v-3y）。其他烷基自由基前体，如2-碘乙酸乙酯，2-碘乙腈，2-碘-2-甲基丙腈，2-溴-1-苯乙-1-酮和1-碘金刚烷并不适用于该迁移反应。
基于上述研究结果，作者提出了一种可能的反应机理，如图所示（scheme 3）：在光照和DABCO作用下全氟碘化物的C-I键发生均裂产生全氟烷基自由基，其对化合物1末端双键进行加成得到中间体A，经5-exo和6-exo环化得到中间体B。羟基通过与磷酸盐形成氢键使β-C-C键弱化进而均裂得到中间体C。最后经全氟碘烷单电子转移还原得到目标化合物3和全氟烷基自由基完成催化循环。
结语：德国明斯特大学Armido Studer课题组首次报道了自由基介导的1,4-或1,5-烯基迁移反应，通过该迁移反应作者开发了一种烯烃的α-全氟烷基化策略。该反应具有反应条件温和，底物范围广的特点，而且不需要任何过渡金属催化剂。该转化为氟原子或含氟基团引入到小分子药物提供了一种切实可行的途径，具有潜在应用价值。
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