Acc. Chem. Res综述：二氟卡宾在有机合成中的应用

导读

二氟卡宾化学是有机氟化学中十分重要的一环，是一种往有机分子中引入二氟亚甲基等官能团强有力的方法。近日，来自俄罗斯泽林斯基有机化学研究所Alexander D. Dilman等人基于自己课题组二氟卡宾化学领域的工作在Accounts of Chemical Research上发表综述，题目为“Difluorocarbene as a Building Block for Consecutive Bond-Forming Reactions”，DOI：10.1021/acs.accounts.8b00079。

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二氟亚甲基在有机氟化学中是一类重要的合成砌块，在药物分子中常被视为氧原子的电子等排体。传统上引入二氟亚甲基的方法主要为脱氧氟化，但该反应条件较苛刻。在2013年，俄罗斯的Alexander D. Dilman课题组发展了一种新的引入二氟亚甲基的方法，将二氟卡宾视为“+/-”双偶极子，同时与亲电试剂、亲核试剂反应得到偕二氟亚甲基产物。二氟卡宾主要来自于硅试剂，TMSCF₂Br等在HMPA、DMPU、Br^-、AcO^-等引发下能够释放出二氟卡宾，有机锌试剂、卤素负离子、膦等亲核试剂可以与二氟卡宾反应生成负离子，再与质子、羰基等亲电试剂反应得到偕二氟亚甲基产物。

1、二氟亚甲基的相关介绍

CF₂是氧原子的电子等排体， 而且CF₂H是很好的氢键给体，在药物分子中引入二氟亚甲基能够提高药物的亲脂性、代谢稳定性以及生物利用度。

在有机分子中引入二氟亚甲基片段的方法主要有以下几种（Scheme 1）：（a）脱氧氟化，醛酮等在亲核氟化试剂的作用下羰基转变为二氟亚甲基，目前已经发展出了各种脱氧氟化试剂（PhenoFluor、PyFluor等等）但该方法成本较高且反应条件苛刻；（b）直接氟化法，利用自由基或亲电反应直接将C-H键氟化成二氟甲基，该方法成本较低，但可操作性以及反应的选择性很难控制；（c）含氟砌块法，即由含二氟亚甲基的起始底物经多步合成得到目标分子，该法可行性较强，但需多步合成；（d）二氟环丙烷开环，烯烃通过环丙烷化反应得到二氟环丙烷分子，再开环得到偕二氟亚甲基产物，该方法底物范围有局限。Dilman课题组通过二氟卡宾、亲核试剂、亲电试剂的三组分反应发展了一种新的引入偕二氟亚甲基的方法（途径 e）。

Scheme 1：二氟亚甲基的引入方法

2、二氟卡宾的基本性质

二氟卡宾是一种单线态卡宾，具有空p轨道，所以从本质上讲是一种亲电卡宾，可以与各类亲核试剂发生可逆的反应，并存在着平衡。二氟卡宾与金属试剂由于形成稳定的碳碳键会生成1；二氟卡宾与卤素负离子（F、Cl、Br、I）生成的负离子2不稳定，在高温或有碱金属阳离子存在时更倾向于生成卡宾；二氟卡宾与中性杂原子（P等）也能形成叶立德形式的化合物3（Scheme 2）。

Scheme 2：二氟卡宾与亲核试剂的反应

二氟卡宾的产生方法多种多样，其中最重要的来源之一是有机硅试剂，TMSCF₂X在弱碱等引发下即可释放出二氟卡宾，各类TMSCF₂X试剂的活性以及可利用度（价格、来源等）如下表所示，综合二者，Dilman课题组选择以TMSCF₂Br为二氟卡宾源（Scheme 3）。

Scheme 3：氟硅试剂

TMSCF₂Br在Lewis碱的作用下很容易得到二氟卡宾，Br^-在80-100℃就能得到二氟卡宾，HMPA、DMPU在室温下即可，而AcO^-在-25℃就能得到二氟卡宾，这主要取决于Lewis碱的脱硅能力（Scheme 4）。

Scheme 4：二氟卡宾的产生方法

3、有机金属试剂作为亲核试剂

有机锌试剂是最合适的亲核试剂，有机锂试剂、有机镁试剂由于可以形成很强的M-F键，反应会往卡宾的方向移动。有机锌试剂与二氟卡宾可以生成稳定的二氟锌试剂6（收率在80%左右），该锌试剂在溶液中存在Schelenk平衡，在¹⁹F NMR谱中存在着-90和-100 ppm两个峰（Scheme 5）。

Scheme 5：有机锌试剂与二氟卡宾的反应

该锌试剂可以和I₂或者Br₂反应制备CF₂Br、CF₂I，实现卤二氟甲基化反应，而通过其它方式一般较难得到CF₂Br、CF₂I化合物。该锌试剂可以和乙醇等质子性溶剂反应得到二氟甲基化产物，也可以和NO⁺类试剂反应（Scheme 6）。

Scheme 6：二氟锌试剂与亲电试剂的反应

4、卤素负离子作为亲核试剂

二氟卡宾与卤素负离子的相互作用存在一个平衡过程，平衡往哪边移动视反应状况而定（Scheme 7）。在低温下，二氟卡宾与F^-作用可以观察到三氟甲基负离子的存在，但三氟甲基负离子在有碱金属阳离子存在时会发生α-F消除得到二氟卡宾。二氟卡宾与氯离子作用生成的氯二氟甲基负离子中C-Cl键十分弱，DFT计算表明其C-Cl键长达2.5Å，而TMSCF₂Cl中C-Cl键长度只有1.82Å。而Br^-、I^-与二氟卡宾形成的负离子也相当不稳定。

Scheme 7：卤二氟负离子与二氟卡宾的平衡

要使平衡移向卤二氟甲基负离子，过量的卤素负离子是必须的，目前已经实现了多例二氟卡宾参与的对醛酮的亲核卤二氟甲基化反应（Scheme 7）。

Scheme 7：卤二氟甲基化反应

5、三苯基膦作为亲核试剂

三苯基膦等中性化合物作为亲核试剂也能与二氟卡宾作用（Scheme 8），一般会形成磷叶立德，磷叶立德可以与羰基化合物发生Wittig反应生成偕二氟烯烃；也可以与亲电试剂反应，然后脱膦实现二氟甲基化反应。

Scheme 8：膦作为亲核试剂与二氟卡宾的反应

总结：二氟卡宾在有机氟化学中是一种重要的反应中间体，尽管寿命较短，但在合成中有着广泛的应用。二氟卡宾作为一种单线态卡宾，具有很强的亲电性，可与亲核试剂和亲电试剂发生三组分反应，从而在各类分子中引入二氟亚甲基片段。

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