Angew. 北大杨震龚建贤课题组 Crinipellins 的不对称全合成

撰稿 | 爽爽的朝阳            编辑 | 化学加

导读

近日，北京大学杨震龚建贤课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了crinipellin 的全合成（doi：10.1002/anie.201805143）。利用烯炔E通过其课题组开发的硫脲/Pd催化的Pauson–Khand（PK）反应构建具有包含C2立体中心的crinipellin骨架F作为关键步骤，分别以17步和18步完成crinipellin A（1）和crinipellin B（2）的不对称全合成（Fig. 2, eq. 3）。

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Crinipellin A（1, Fig. 1）是由Steglich及其同事于1979年从真菌Crinipellis stipitaria（Agaricales）中分离出的二萜类化合物（Antibiot. 1979, 32, 130）。其结构特征在于具有α-亚甲基酮结构和独特的四喹烷母核，具有八个立体中心，其中三个是连续的季碳（C7，C10和C11）。最初报道，1和2具有抗生素活性，1a可以抑制Ehrlich癌细胞中DNA，RNA和蛋白质的合成。

在聚喹烷中引入紧密排列的立体中心是合成此类化合物的难点，并且激发了新合成方法和策略的发展。Piers课题组于1993年以22步反应完成了2外消旋体的首次全合成，其合成关键步骤为Barbier环化（Fig. 2, eq. 1）；Lee课题组在2014年完成了1的首次不对称全合成，其合成关键步骤为利用[3+2]环加成构建其带有三个连续季碳立体中心的四喹烷母核（Fig. 2, eq. 2）。近日，北京大学杨震龚建贤课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了crinipellin 的全合成（doi：10.1002/anie.201805143）。利用烯炔E通过其课题组开发的硫脲/Pd催化的Pauson–Khand（PK）反应构建具有包含C2立体中心的crinipellin骨架F作为关键步骤，分别以17步和18步完成crinipellin A（1）和crinipellin B（2）的不对称全合成（Fig. 2, eq. 3）。

对于立体选择性构建在CD环上含有C2立体中心的关键中间体F：

作者首先进行enyne E的合成（Scheme 1），由于中间体10具有刚性双环，作者期望通过烯丙基化和甲基化反应在C11和C7处非对映选择性引入季碳立体中心，通过分子内PK反应在C10和C14处构建10中两个邻位顺式立体中心。首先，以市售的4-异丙基-3-甲基苯酚（5）经4步反应制备已知化合物（R）-4-异丙基-3-甲基环己基-2-烯-1-酮（6），再经非对映选择性Weitz-Scheffer型环氧化得到的酮7与p-NO₂ArSO₂NHNH₂缩合，随后用NaHCO₃处理以引发Eschenmoser裂解得到乙炔酮8。按照Trost报道的方法制备烯炔酯9，将酮8进行Wittig反应，然后将所得的烯炔不经处理直接用BuLi和氯甲酸乙酯处理得到9。随后，作者尝试由烯炔酯9在各种金属配合物即Co₂(CO)₈，Co₂(CO)₈/TMTU，Mo(CO)₃(DMF)₃和[Rh(CO)₂Cl]₂存在下，通过PK反应制备烯酮10，但均未得到预期产物。经过大量实验发现，在室温下用化学计量的Co₂(CO)₈处理9约1 h，然后在NMO存在下将所得的烯炔/Co络合物逐渐加热至76 ℃以40％的收率得到10（98％, ee）。

在将PK反应成功用于酮酯10的立体选择性合成之后，作者便尝试在C7和C11处引入两个邻位季碳立体中心（Scheme 1）。在-78 ℃下，将酮酯10与有机铜试剂进行高度非对映选择性共轭加成反应，所得烯醇化物在Cs₂CO₃和TBAF存在下与Me₂SO₄反应以81％的产率得到甲基乙烯基醚11作为单一异构体，并建立了两个季碳立体中心。

接下来，作者进行关键中间体13的合成，并通过区域和立体选择性引入其C7季碳立体中心。首先，按照Miyashita报道的方法即在-15 ℃下将LHMDS的THF溶液加入到HMPA中，然后加入11的THF溶液，将所得烯醇化物在室温下与MeI反应得到预期产物13（55％）及12（18％）。然而，当在-78 ℃下用MeI处理产生的烯醇化物时，只得到单一产物12（67％）。由于烯醇化构型受反应温度的显著影响，该反应的区域选择性取决于温度。烯醇化物11a在低温下将形成六元Li-络合物，其中α-位在空间上比g -位更加拥挤；然而在较高温度下将保持螯合和未螯合状态，并且后者在α-位更具反应性。随后经DIBAL-H还原、Dess-Martin氧化后，与Bestmann试剂反应得到炔14。

在得到enyne 14后，作者研究了构建四喹烷15的PK反应（Table 1）：将炔14加入至Co-TMTU催化剂/甲苯溶液中，并在60 ℃，CO气氛下搅拌12小时得到产物15（21％）及其异构体15a（42％）；当用Rh催化剂处理烯炔14时，则得到15a作为主要产物。

接下来，作者将注意力转向Pd催化的PK反应。当在TMTU–PdCl₂催化剂存在下，利用烯炔14在50 ℃、CO气氛中反应50 h后仅得到痕量的产物15和15a。在得知Pd催化的PK反应可以通过添加LiCl来加速反应后，作者尝试在PdCl₂，PdCl₂(CH₃CN)₂催化剂存在下加入LiCl进行反应，结果以30％的产率得到所需产物15及其C2非对映异构体15a（20％）。在认识到硫脲配体在环化中的重要性后，作者尝试在带有苯基和异丙基取代的硫脲存在下进行反应，产物15和15a的产率反而降低，并且由于其烯醇醚部分的水解，产生了相当量的产物15b和14a。但是应用TU-1配体可以显著改善反应的非对映选择性，然后在碱如NaHCO₃存在下进行反应，预期产物15的产率增加至61％，其C2异构体15a产率为16％，其中化合物15的相对立体化学通过X射线晶体学分析确证。

在得到化合物15后，作者尝试进行crinipellins A（1）和B（2）的全合成研究（Scheme 2）。作者利用二甲基二环氧乙烷(DMDO)/Na₂HPO₄溶液和H₂O₂/NaHCO₃处理15得到环氧化物16a（7％）和16b（38％），该转化过程包括在C8-C9双键处进行DMDO介导的区域选择性环氧化，乙烯基醚环氧化物水解和底物立体选择性Weitz-Scheffer型环氧化等反应。除了C3上的亚甲基以外，化合物16a具有crinipellin A（1）的所有必需官能团。因此，作者利用16a通过改进的Eschenmoser亚甲基化反应以86％的收率得到crinipellin A（1），其光谱（¹H NMR和¹³C NMR）和旋光数据与文献中报道的数据一致。

接下来，作者尝试从16b进行crinipellin B（2）的全合成，并且设想由16b通过其α-羟基酮部分异构化合成热力学稳定化合物17，但通过尝试各种酸性和碱性试剂后，均未实现该转化。最终，室温下在甲苯中用Al(iPrO)₃处理16b反应42 min后（当反应时间延长时，所需产物17将显著分解）得到包含C8立体中心的17（56％）作为单一异构体。随后，用N-甲基苯胺三氟乙酸盐和多聚甲醛进一步处理17，以74％的产率得到天然产物crinipellin B（2），其光谱（¹H NMR和¹³C NMR）和旋光数据与文献中报道的数据一致。

小结：杨震龚建贤课题组以市售的苯酚5为起始原料利用简洁高效的合成路线分别以17和18步反应完成了(-)-crinipellin A (1)和(-)-crinipellin B (2)的不对称全合成。该合成的关键特征包括使用其自行开发的硫脲/Pd催化的分子内Pauson-Khand反应非对映选择性构建天然存在的四喹烷母核，该中间体还可以作为进行crinipellin家族其他成员全合成的共同中间体。因此，作者开发的合成策略能够用于合成具有各种取代基的四喹烷母核及其类似物当中。

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