Angew. 镍催化苯甲酰胺与环氧化物的C-H偶联反应
供稿人 | 大白菜
导读
近些年来，金属促进的C-H偶联反应由于其具有更好的原子和步骤经济性而备受关注。多种亲电试剂和亲核试剂在适当条件下可以与C-H键偶联形成相应的C-C键和 C-X键。然而，以环氧化物为烷基化试剂的烷基化反应仍少有报道。目前，仅 Kuninobu和Kanai组以及Yu课题组分别报告了钯（II）催化的芳基吡啶和苯甲酸的C-H烷基化反应（图 1a 和1b）。上述策略解决了烷基卤亲电试剂相关的β-氢消除的难题。最近，董广彬组也成功地将环氧化合物用于钯/降冰片烯催化芳基碘化物的环化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57,1697）。近日，日本大阪大学Masahiro Miura课题组报道了镍(II)催化8-氨基喹啉衍生的苯甲酰胺与环氧化物的C-H偶联反应，该反应经导向的C-H烷基化和随后的分子内醇解，一次操作即可形成相应的3,4-二氢异香豆素（图 1c），另外值得注意的是其立体特异性：顺式-环氧化物转化为顺式-二氢异香豆素，而反式异构体则由反式环氧化物选择性的形成。
图 1 金属催化环氧化物的C-H烷基化反应
最初，作者以8-氨基喹啉衍生的苯甲酰胺1a和末端环氧化物2a作为模型底物研究（图 2a）。在二甘醇二甲醚（150-170 ℃）中，作者考察了几种碱金属乙酸盐催化剂，发现只有Ni(OAc)2·4H2O表现出催化活性，并以75%的总收率与7.3:1的区域选择性形成3,4-二氢异香豆素3aa和3aa''。尽管没监测到，但简单的烷基化产物（即图 1a中的醇）可能是初始产物，随后进行分子内醇解形成3aa和3aa''。随后作者对溶剂、添加剂和配体进行筛选，但反应效率并没有进一步提高。最后作者发现微波辐射（200 ℃）能显著加速反应，并以91%的产率得到3aa和3aa''，且具有较高的区域异构比（9.1:1）。此外，使用环己烯氧化物2b代替1a，能获得单一顺式异构体的二氢异香豆素3ab（图 2b）。该反应立体构型得以保留，这与先前的钯催化形成鲜明对比，其内部环氧化物以构型反转的方式与C-H键偶联。
图 2 反应条件的优化
为考察上述立体化学的普适性，作者探究了苯甲酰胺1与2b的底物范围（图 3）。令人欣慰的是，反应在标准条件下均能顺利进行，并且得到顺式异构体的产物3。连有给电子的甲氧基、叔丁基和吸电子的三氟甲基、氯原子的苯甲酰胺都可以与反应兼容，并以65-93% 的收率得到相应的产物3bb-3ib。然而，C-Br基团与反应不能相容，且观察到其竞争性的还原产物3j，但这一结果对活性镍物种的氧化态有一定的启示。1-萘胺与2-萘胺同样可以得到相应的环化产物3kb和3lb，后者选择性地发生在位阻较小的C3位。此外，对苯二甲酰胺衍生物1m的发生双环化形成顺式产物3mb。
图 3 苯甲酰胺的底物拓展
接着，作者利用1k考察了环氧化物2的适用范围（图4）。如图 2a中所示，末端环氧化物通常产生区域混合物3kc-3ke，但具有良好的区域异构比（r.r值为6:1-15:1）。相反，氯代和邻苯二甲酰亚胺取代的环氧化物仅在更易接近的末端位置进行C-H偶联，并产生单一的异构体3kf和3kg。环烯氧化物同样能相容，并能以较好的收率得到相应的顺式-二氢异香豆素3kh-3kj。
图4 环氧化物的底物拓展
为了更加深入地了解反应的立体化学，作者用1k与顺式-2k和反式-2k在相同条件进行反应（图 5a）。令人高兴的是，反应以完美的立体定向性进行：顺式2k专一地得到二氢异香豆素顺式3kk，而反式3kk是反式2k形成的唯一产物。此外，光学活性的手性环氧化物(R)-2a也能转化为手性3,4-二氢异香豆素(R)-3ka（图 5b）。因此，无论起始环氧化物的结构和立体构型如何，该镍催化的反应都是立体专一的，且能使构型保留。
图 5 反应立体化学的研究
根据相关文献和实验结果，作者提出1a和2b的反应机理（图 6）。鉴于C-Br部分与反应不相容，作者认为活性镍催化剂是镍(I)而不是镍(II)。因此，起初镍(II)预催化剂还原得到镍(I)，随后与N,N-二齿配体1a配位形成中间体4。接着简单且可逆的C-H键断解产生金属环状物5并释放出HX。其与2b（5至6）氧化加成并还原消除（6至7）形成Csp2-Csp3键。最后，利用HX进行质子化使起始镍(I)再生完成了催化循环。同时形成的烷基化产物8经分子内醇解形成二氢异香豆素3ab和回收的8-氨基喹啉。另外，作者证实了该闭环过程是自发进行的，但镍催化剂也加速了该过程。
图 6 反应机理
总结：Masahiro Miura课题组发展了镍催化的，N,N-二齿配合物辅助的苯甲酰胺与环氧化物的C-H偶联反应。反应过程中脱除8-氨基喹啉二齿辅助剂同时形成3,4-二氢异香豆素。另外，在大多数情况下，反应完全是立体特异性的：顺式和反式环氧化物均转化为相应的顺式-和反式-二氢异香豆素，这与先前的钯催化环氧化物的C-H偶联反应形成鲜明对比。
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