Org. Lett. 清华廖学斌课题组Alstoscholarisines发散性不对称全合成
供稿人 | 爽爽的朝阳
导读
近日，清华大学廖学斌课题组分别以8和9步反应首次完成了alstoscholarisines A (1)(总收率: 9.7％) and E (5) (总收率: 8.9％)对映体选择性和发散性全合成，这一成果发表在OrganicLetters上（DOI:10.1021/acs.orglett.8b02679）。
Alstoscholarisines A-E (Figure 1)，是从Alstonia scholaris中分离得到的五个含有五环单萜的吲哚生物碱。在结构上，含有五个连续立体中心的6/5/6/6/6稠合五环母核；在生物学上，具有促进NSC增殖的显著能力，其中1的生物活性为0.1μg/ mL，并且在神经退行性疾病中也具有很高的治疗潜力，因此，alstoscholarisine生物碱的全总合成引起了合成化学界的广泛关注。2016年，Bihelovic和Ferjancic课题组以13步完成了外消旋alstoscholarisine A(1)全合成；同年，杨玉荣以10步完成了1的对映选择性全合成；最近，Mason和Weinreb课题组报道了外消旋alstoscholarisines A-E的全合成。
（图片来源：OrganicLetters）
Alstoscholarisines A (1)和E (5)逆合成分析（Figure 2）：
由于1和5仅在C8位构型不同，作者设计了一种发散性策略快速合成得到alstoscholarisines A (1)和E (5)两个化合物。其合关键在于空间拥挤性C环的引入，其可以通过内酰胺6或7的还原性跨环环化策略形成，从而构建出1和5的母核结构，但其空间拥挤性会对这种策略带来挑战。内酰胺6或7则可以由链烯基碘8或9经Suzuki-Miyaura交叉偶联及后续氢化构建，而8或9可以由内酰胺11和乙醛制备。其中，内酰胺11可以根据Hayashi报道的方法即将炔烃部分不对称共轭加成到环状α,β-不饱和内酰胺上得到（Figure 2b）。
（图片来源：OrganicLetters）
具体的合成路线：
首先是13和15的制备(Scheme 1A)，起始原料内酰胺11脱去硅醚保护基后，与乙醛进行aldol反应，然后进行Trost环异构化得到醇14和13(2.4:1)。在KH存在下，异构体14可以差向异构化为关键中间体15，从而迅速构建出alstoscholarisinesA and E中三个相邻的立体中心。
在得到大量13后，作者着手进行(-)-alstoscholarisineA (1)的合成(Scheme 1B)。13经NIS/AgNO3生成碘代烯8后，与硼酸10进行Suzuki交叉偶联以97％产率得到17。吲哚17进一步用甲磺酸脱去两个N-Boc保护基后，在Pearlman催化剂催化下氢化得到单一非对映异构体化合物6，为N-1/C-2环化奠定了基础。
（图片来源：OrganicLetters）
最初，作者想通过6跨环环化来构建全合成最具挑战性的C环部分并得到关键中间体18，其与(-)-1具有相同的骨架（Table 1）。作者推测该环化过程可能涉及将酰胺6转化为亚胺离子21，随后通过亲核进攻被吲哚部分的N-H捕获。但在常规还原方法如Schwartz试剂、DIABL-H和Red-Al以及POCl3/NaBH4等条件下，均未得到满意结果。受Movassaghi报道的跨环环化条件的启发，在三氟甲磺酸酐和n-Bu3SnH存在下形成亚胺离子，然后被吲哚部分的N-H捕获原位产生环化产物18，再经“一锅法”还原胺化得到(-)-1。
（图片来源：OrganicLetters）
接下来，作者对内酰胺15采用相同的合成策略及操作进行 (-)-alstoscholarisine E (5)的全合成（Scheme 1C）。然而，在脱保护和氢化后分别得到内酰胺7a(65％)及其立体异构体7b(30％)，7a的立体化学通过X射线晶体学确定。假设22中C8-Me和Pd(OH)2之间存在空间位阻，立体选择性增强（Scheme 2），这反过来解释了23氢化中立体选择性降低的原因。然后，通过类似的步骤经9步反应完成(-)-5的简明全合成。由此可以看出，作者以ent-11为起始原料，利用相同的合成序列同时合成得到(+)-1和(+)-5对映体两个目标产物。
（图片来源：OrganicLetters）
小结：清华大学廖学斌课题组以简洁的路线分别以8步和9步反应完成了alstoscholarisines A (1)和E (5)的首次发散性不对称全合成。其合成亮点在于利用硼介导的醛醇缩合反应和Rh催化的环异构化反应构建出关键立体异构体8和9，然后通过还原性跨环环化构建具有挑战性的空间拥挤的alstoscholarisine6/5/6/6/6稠合五环母核。该策略也可以用于合成alstoscholarisines A和E的对映体。
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