JACS：Ti催化仲、叔烷基氯对Michael受体的自由基烷基化

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导读

近日，美国康奈尔大学林松课题组在J. Am. Chem. Soc.报道了Ti（III）催化的2°和3°烷基氯与Michael受体之间的自由基偶联反应（DOI: 10.1021/jacs.8b08605）。

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图源：J. Am. Chem. Soc.

烷基氯是有机化学中的常见官能团，广泛存在于天然产物和有机合成中间体中，可由烯烃、醇、酮、环氧化物和烷烃制备得到。然而，未活化的烷基氯在过渡金属催化的C-C键行程中难以应用。作者受自由基反应启发，设想了活化2°和3°烷基氯的三种策略（Scheme 1a）。作者对第三种策略更感兴趣，并认为Ti（III）是适合这一方法的催化剂（Scheme 1b），因为它是常见官能团还原活化的常用催化剂。

 图源：J. Am. Chem. Soc.

作者最初尝试用Nugent-RajanBabu试剂（Cp₂TiCl₂）或其衍生物Cp*₂TiCl₂实现自由基活化但未能成功，推测可能是茂配体和3°烷基的空间位阻导致的（Scheme 2）。作者通过对N-酰基氮丙啶的[3+2]环加成反应确定了这一影响，并最终决定使用去掉一个Cp*配体的Cp*TiCl₃作为催化剂。

图源：J. Am. Chem. Soc.

作者初步尝试了3°烷基氯1和丙烯酸酯2以Cp*TiCl₃为催化剂、Zn为还原剂、Et₃N·HCl为质子原在甲苯中反应一小时，以70%的产率得到目标偶联产物3（Table 1）。未经取代的CpTiCl₃和带有两个茂基配体的Cp(*)₂TiCl₂的催化性能较差（entry 2-4），而反应时间延长至12小时可促进从1到3的定量转化（entry 5）。将反应时间增加至一小时后对其他条件进行验证，发现Ti催化剂和Zn或Et₃N·HCl是必要的（entry 6-7），且用Mn替代Zn作还原剂是不可行的，过程中没有观察到从红色（Ti（IV））到绿色（Ti（III））的颜色变化（entry 9），但用Col·HCl代替Et₃N·HCl作为质子原是可行的（entry 8）。非极性的或配位性差的溶剂如DCM、乙酸乙酯等与反应体系是兼容的（entry 10-11），而在乙腈和THF则难以得到3（entry 12）。

图源：J. Am. Chem. Soc.

在确定了最佳条件后，作者研究了底物范围（Table 2）。结构多样的丙烯酸酯（entry 1-8）都能顺利转化得到目标产物。该反应对取代基兼容性很好，除了常见的三氟甲基（4）和叔胺（12）外，该条件与芳基溴化物（14）和芳基硼酸酯（16）也可兼容，而它们在之前类似反应的报道中兼容性不良。另外，6中的1°烷基氯不会受到影响，可能是因为其对应的自由基稳定性不如3°烷基氯。其他类型的Michael受体也可以较高的产率转化（entry 9-13），取代双环丁烷也可转化得到二取代环丁烯（entry 14-15）。

 图源：J. Am. Chem. Soc.

同时，作者研究了烷基氯的适用范围（Table 3）。除了正常的3°烷基氯（entry 1-11）外，2°烷基氯也被证明是合适的反应底物（entry 12-18）。然而，欲实现2°烷基氯的高转化率，需要更大量的Zn、Et₃N·HCl或Ti催化剂，并延长催化剂预活化的时间。作者也研究了2°苄基氯和1°烷基氯的反应，其中1-氯乙基苯主要得到自由基二聚产物，3-氯丙基苯仅得到少量烷基化产物，而1°烷基氯仅在文献中有适用于金属催化的C-C键形成的记载。

图源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，作者在合成规模上验证了这一还原性烷基化反应的可行性（Scheme 3）。作者使用常用合成手段制备了四种烷基氯，并将所得中间体在1 mmol的规模上进行反应，均以较高产率得到目标产物。同时，作者串联了文献中的烯烃氯化反应和还原性烷基化，在27克规模上获得了较高的转化率（68%）。

图源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步了解各种官能团对反应的影响，作者研究了1当量添加物对1转化为3这一反应的影响（Table 4）。加入苯并呋喃，N-甲基吲哚，4-苯基丁烯等物质对反应没有影响并可在反应后回收，脂肪酮74对反应稍有抑制，但苯酚，醇，环氧化物或吡啶会使产率严重下降，推测可能与金属中心发生竞争性配位。

图源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者使用DMPO和CHD验证反应机理，得到捕获自由基的产物80和HAT反应产物82，确定了碳自由基中间体机理（Scheme 4）。另一种可能的非自由基机理是Zn与烷基氯原位形成烷基锌，再进行Ti催化的Michael加成，但化学计量比的Ti催化剂排除了这一可能性。此外，存在Ti通过转金属化催化烷基锌形成的可能性，但这一机理不能解释在CHD存在下观察到的加氢脱卤作用。

 图源：J. Am. Chem. Soc.

此外，从Table 1，entry 9得知，Mn和Zn的反应性显著不同，这表明它们的作用不仅是还原剂。如前所述，Mn不能将Cp*TiCl₃还原成Ti（III），因此Mn不能还原反应介质中的预催化剂。鉴于Mn比Zn具有更大的负电位，作者推断Zn²⁺在Ti催化剂活化中起到关键作用。于是，作者在用Mn作还原剂的同时加入了Zn(OTf)₂，反应性大大增强（Table 5）。同时，其他Lewis酸如Sc(OTf)₃和AlCl₃也可促进该反应。

图源：J. Am. Chem. Soc.

UV-Vis实验数据表明，强Lewis酸确实可以加速Mn对Cp*TiCl₃的还原，在10当量AlCl₃存在下可以加速到15分钟内完成（Figure 1）。¹H NMR实验表明，在AlCl₃存在下出现了新的Ti配合物，甲苯-d8中Cp*TiCl₃体现出两种CH₃共振（2.12和1.95 ppm），可能来自其单体和Cl-桥连的二聚体。加入AlCl₃后，两种供着变化为1.93 ppm的单一信号，可能来自Cl-桥连的异金属中心二聚体，其组成为[Cp*TiCl₃][ AlCl₃]，由此解释了强Lewis酸Al³⁺促进Ti还原的机理。

图源：J. Am. Chem. Soc.

作者也使用了DFT和循环伏安法研究了Ti（III）活化C-Cl键的机理。循环伏安法数据表明，还原1所需的电位比Cp*TiCl₃至少低了1.1 V（Figure 2），因此从Ti（III）到1的电子转移是几乎不可能的。而由于Ti（IV）-Cl键的解离能比C-Cl键的高，Ti（III）攫取内层Cl原子的能垒仅为6 kcal/mol。这为活化单电子转移惰性的强键提供了新的思路。

图源：J. Am. Chem. Soc.

综合以上实验，作者提出了可能的催化循环（Scheme 5）。Cp*TiCl₃首先与Lewis酸结合得到I，通过其辅助的电子转移生成Cp*Ti（III）Cl₂。该配合物与烷基氯结合，夺取其Cl原子以提供R•，同时Cp*Ti（III）Cl₂复原为Cp*TiCl₃。R•与Michael受体结合得到II，II通过Ti的还原得到产物。II还可能夺取Ti催化剂的Cl原子，再还原得到产物，但这一机理在热力学上不现实。

图源：J. Am. Chem. Soc.

总结：康奈尔大学林松课题组报道了未活化的2°和3°烷基氯与Michael受体之间的Ti催化自由基烷基化。该方法提供了通过碳自由基中间体构建C-C的新思路，与现有的诸多方法互补。未来作者将继续研究活性Ti催化剂的结构及其在活化强化学键中的作用，以及将这类烷基氯的自由基反应扩展到更多反应中。

撰稿人：吴强 

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