北大罗佗平课题组JACS：(−)-Vinigrol的首次不对称全合成

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导读

近日，北京大学罗佗平课题组通过开发新的跨环Diels-Alder反应策略完成了(-)-Vinigrol的克级不对称全合成，该成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b00621）。

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1987年，日本科学家Hashimoto等人在筛选具有抗高血压活性化合物过程中，从真菌Virgaric nigra F-5408中首次分离得到了(−)-Vinigrol。此外，Vinigrol还具有低浓度时抑制血小板凝集作用，较高浓度下则具有诱导凝集作用。最令人激动的是Vinigrol还是肿瘤坏死因子（TNF-α）的拮抗剂，在治疗自身免疫和消炎方面有广阔的应用前景。

Vinigrol作为一个明星分子，分离至今已有30余年，二十多个课题组进行了全合成研究（图1），包括Hanna, Matsuda, Mehta, Corey, Paquette, Barriault, Fallis, Baran, Njardarson, Wang, Liao等人。其中，2009年Baran小组首次通过分子内Diels-Alder反应/Grob碎裂化策略完成外消旋的Vinigrol全合成。2013年Njardarson小组通过氧化去芳构化/IMDA反应/串联Heck反应/Grob碎裂化的策略，也完成了外消旋的Vinigrol全合成。除此之外还有两篇形式全合成。总结前人的工作，Vinigrol的全合成挑战不仅在于构建结构拥挤的三环骨架，还要引入构型正确的取代基。近日，北京大学罗佗平课题组通过开发新的跨环Diels-Alder反应策略完成了(-)-Vinigrol的克级不对称全合成。

图1. Vinigrol的全合成研究（图片来源：罗佗平课题组）

    Vinigrol的逆合成分析（图2）：分析Vinigrol中三个羟基的位置，为了减少后期氧化态调整难度，可以通过氧化还原反应逆推至共轭不饱和酯化合物2，再通过α-吡喃酮的跨环Diels-Alder反应，串联脱除CO₂逆推至十元环化合物3。根据酮化合物转化为α-吡喃酮的方法学，将其逆推至十元环酮4。此外，还包括两个关键的转化：1）C8手性中心的差向异构化；2）C5-C9烯烃的硼氢化及后续Zweifel反应引入亲双烯体。对于这两步关键的转化过程，作者预计十元环的构象控制因素将在其中起到决定性的作用。

图2. Vinigrol的逆合成分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

    具体的合成路线如下：参考吴毓林教授和Mehta教授报道的合成化合物4的基础上，作者通过条件优化，发现在铈试剂促进的格氏加成反应条件下，可以明显提高目标产物8的收率，并以十克级以上的规模进行底物制备。对于Oxy-Cope重排反应，作者也进行了细致的条件优化，最终在-78 ℃下用甲醇淬灭烯醇化物中间体，可以以很高的产率、较高的dr选择性得到所需的十元环酮4（3.4:1，¹H-NMR确定）。再经铝锂氢还原即可得到十元环醇10，虽然单晶X-射线衍射结果显示其为船式-椅式-船式构象，C5-C9烯烃的Si面被屏蔽。10经硼氢化反应后转化成频哪醇硼酯得到12为主要产物（从Si面进行硼氢化反应），而13为次要产物（从Re面进行硼氢化反应）。上述反应选择性可能是受Curtin-Hammett规则调控，也可能经羟基介导的硼氢化控制，取决于所用的试剂和反应条件。经过大量条件优化，最终采用“一锅法”得到最佳结果：10与(+)-IpcBH₂反应后，经乙醛处理脱除(-)-α-蒎烯产生二乙基硼酸酯，再与过量的频哪醇进行酯交换可以71％的分离产率得到12。

接下来，12经Zweifel烯化反应得到14，再经氧化为酮15，为构建α-吡喃酮奠定了基础。随后，作者利用Boger课题组开发的方法，顺利将十元环酮15转化为α-吡喃酮16。在DBU存在下，16在甲苯中加热可以92％的收率分离得到差向异构化产物3。将3在微波加热至200 ℃，可以得到所需产物2，并伴有副产物17和18。值得一提的是化合物2是一个高张力的三环结构，其衍生物的单晶结构显示C2-C1-C8a-C4a二面角不是0°。2、17和18的混合物不经分离直接进行下步反应，其中仅2可以与单线态氧发生[4+2]反应得到19（87％），而17/18不反应予以回收。在钯碳氢化条件下，19中的过氧键和碳碳双键均被还原，以定量产率得到二醇20。相比之下，用SmI₂处理19只能还原过氧桥键得到二醇26。20 中的C3羟基在Burgess脱水条件下，以60％的产率得到21a:Δ^3,4/21b:Δ^2,4（6:1）的混合物，其选择性来自于底物控制。21a/b经DIBAL-H还原得到二醇22a/b，不经分离，直接进行单线态氧的烯反应，仅22a可以发生反应得到(−)-Vinigrol（57％分离产率），22b未发生氧化，分离回收得4-Dehydroxyl Vinigrol。并且作者首次获得了Vinigrol的单晶衍射结果。

图3. (−)-Vinigrol的合成路线（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：罗佗平课题组开发了一条简洁高效的(−)-Vinigrol的合成路线，该路线不仅首次实现了Vinigrol的不对称全合成，还实现了整条路线不使用保护基，每步反应均在克级规模进行。最终作者通过全合成制备出了600多毫克(−)-Vinigrol，为Vinigrol及其类似物的构效关系及作用机理等研究奠定了坚实的物质基础。

撰稿人：爽爽的朝阳

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