制药行业新的竞争：量子计算

光子盒研究院出品

在量子计算有望产生深远影响的众多行业中，生物制药是最有前途的行业之一，中国的晶泰科技就处在这个赛道之上。

今年9月，AI药物研发公司晶泰科技（XtalPi）宣布完成3.188亿美元的C轮融资，创造全球AI药物研发领域融资额的最高纪录。晶泰科技结合AI和量子力学两大底层技术赋能并加速国内外创新药研发进程。

几十年之前，正是借助于计算机的力量，计算机辅助药物设计（CADD）推动全球药物研发走上了蓬勃发展的高速公路。

目前，研究人员依靠高性能计算来进行分子结构的生物信息学模拟、绘制药物与其靶点之间的相互作用，并模拟药物在更广泛的人体系统中的代谢、分布和相互作用。例如，计算化学算法旨在通过模拟相互作用的结合能来预测潜在的药物分子将如何与特定的靶蛋白结合。

然而，由于这些算法中的许多都不能很好地根据原子的数量进行调整，因此它们通常局限于相对简单的分子结构。IBM估计，要完全准确地模拟青霉素分子的基态能量（由41个原子组成），就需要一台拥有10^86比特的经典计算机，这比可观测宇宙中的原子数量（10^79）还要多，而在量子计算机上只需要286量子比特。

量子计算如何重塑药物研发？

药物研发是一个风险大、周期长、成本高的领域。一款创新药平均需要20亿美元和10年时间才能进入市场，而且有很大的偶然性和盲目性，临床研究的成功率不到10%。近年来制药企业开始尝试运用人工智能和量子计算等前沿技术提高药物研究的成功率并降低研发成本。

虽然经典的机器学习技术已经开始在减少上市时间和成本方面起作用，但量子处理可以彻底改变这一过程。一旦量子计算足够成熟，会大大降低临床研究的失败率。

药物研发的关键是分子模拟，因为分子是物质中能够独立存在的相对稳定并保持该物质物理化学特性的最小单元。

要准确理解分子的结构和运动特性，以及化学反应机制，存在两个障碍：一是所有这些粒子是微观颗粒，一般生物大分子属于纳米颗粒，而有机小分子则更小些，发生化学反应的速度也非常快，用一般的实验技术很难观察到。

但通过计算机图形显示功能，可以将看不见、摸不着的分子系统呈现在计算机屏幕上，从而大大加深人们对分子结构与功能的理解。

分子模拟

二是微观粒子的运动主要遵循量子力学原理，具有测不准关系，即不能同时准确测定粒子的位置和速度，还具有波粒二象性。

因此针对量子力学的深奥难懂，科学家们将宏观领域的经典牛顿力学引入微观体系，创立了易于观解的分子力学。该方法的基本思想是将分子看作是一组靠弹性力维系在一起的原子的集合。分子力学的最初思想是1930年由D. H. Andrews提出。

分子力学中最小粒子为原子，而量子力学中还有比原子更小的粒子，比如电子。这就导致了分子力学不能用来处理化学反应，因为化学反应涉及原子间的电子迁移，因而需要量子力学来处理。

药物研发早已运用了量子力学的思想。美国三位科学家Martin Karplus、Michael Levitt和Arieh Warshe因在“发展多尺度模型研究复杂化学体系上”的贡献获得2013年诺贝尔化学奖。

多尺度模型从电子、原子、分子等不同层面进行分子模拟，这是针对复杂的分子体系而采取的分而治之的策略。

但这些工作还没有真正应用量子计算。在计算机辅助药物设计（CADD）过程中，提高分子模拟的准确性会导致计算成本呈指数级增长。使用量子计算有助于克服经典计算方法的尺度限制，并为更大和更复杂的分子系统实现薛定谔方程的数值精确解。

经典计算机的每一个信息单元叫做比特，一个比特表示的不是0就是1；而量子比特可以是0和1的叠加，通过两种状态的叠加实现并行存储和计算，从而达到经典计算机不可比拟的运算速度和信息处理功能。

理论上，模拟一种相对基础的分子（如咖啡因）需要一台10^48比特的经典计算机，模拟青霉素需要10^86比特。相比之下160量子比特可以模拟咖啡因，286量子比特可以模拟青霉素。

量子计算机为研究复杂系统提供了强有力的工具，比如虚拟筛选。虚拟筛选工具在筛选大型化合物库时往往比化学过程更便宜、更快。但是，虚拟筛选的命中率取决于虚拟筛选过程中使用的受体-配体结合自由能预测的可靠性和准确性。

使用传统的计算方法进行虚拟筛选的实际命中率一直很低，计算预测的绝大多数的候选分子一般都是假阳性。虚拟筛选工作成功的关键是使用可靠的计算方法来准确预测结合自由能。

根据波士顿咨询公司（BCG）报告，量子计算有可能在6个环节影响药物研发，其中潜力最大的应用是化验开发、筛选和优化，通常历时4年半，耗资7亿美元。

其次，量子计算可应用于药物研发的最初阶段——靶标识别和验证。最后，临床阶段通常历时6年时间，耗资12～17亿美元，但量子计算应用于临床阶段，尚待技术成熟。

量子计算药物研发最新进展

目前，受限于经典计算机的算力，对大型分子的准确性状模拟依然是较大难题，所以医药等领域的新品性状测试依然需要通过反复实验才能够获得，费时费力。

量子计算虽然处在发展早期，但分子模拟应用已有一定进展。IBM在2017年使用量子计算成功模拟氢化铍；IonQ在2018年使用量子计算成功模拟水分子；Google在2020年使用量子计算成功模拟二氮烯，并对其化学反应进行模拟。

许多公司包括世界上一些顶尖的科技和制药公司，都对量子计算表达了强烈的兴趣，以解决药物研发中的许多关键挑战。其中美国生物技术公司渤健（Biogen）是利用量子计算加速药物研发的先驱。

2017年6月，渤健公司宣布与埃森哲、量子软件公司1QBit合作，将量子计算引入多发性硬化症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和鲁盖瑞氏症等适应症的治疗开发中。目前应用程序已落地并测试，但受限于量子计算机的性能，尚无法大规模计算分子匹配。

他们通过采用混合量子计算方法并加权不同的分子变量进行比较，从而提高分子比较模型的保真度。由于量子计算方法能比任何现有方法更准确地比较分子结构并获得更多信息，渤健公司可以据此减少筛选适用于药物分子的成本。

2019年9月，在波士顿召开的量子技术会议上，来自葛兰素史克、武田制药、辉瑞、默克和AbbVie等制药公司的代表聚在一起谈论量子计算之于药物研发的意义。三个月后，他们在圣何塞召开的Q2B会议上成立了QuPharm联盟。

由于量子计算是一项新技术，投资风险较高。通过合作，制药公司可以分担风险和回报，并加快这项技术在生命科学行业的应用。

目前QuPharm由17家制药公司组成，并预计将有更多的制药公司加入这个联盟。该联盟依靠与量子计算界的合作来开发和实施解决现实世界问题的量子解决方案。QuPharm正在与美国量子经济发展联盟（QED-C）合作，这是一个由NIST于2018年成立的组织。

除了制药巨头之外，创业公司也迅速加入这一行列，根据生物制药趋势（BiopharmaTrend）网站统计，已有18家在药物发现领域使用了量子计算方法（以及其他方法结合）并且承诺可以提高药物研发成功率的著名创业公司。

该领域最负盛名的创业公司是2017年成立的ProteinQure，总部位于多伦多，公司将量子计算、强化学习和分子模拟相结合，以用于设计新型蛋白质药物。利用这种混合技术，他们模拟了蛋白质折叠，以及生物分子之间相互作用等重要过程。

利用其专有算法和外部的计算资源，ProteinQure可以设计基于小肽的疗法(包括环肽)，并用于探索未知晶体的蛋白质结构。

ProteinQure的量子硬件合作伙伴包括超导量子计算机公司IBM、Rigetti、谷歌，光量子计算机公司Xanadu，以及数字退火公司富士通。

ProteinQure创始人

2019年，ProteinQure和Xanadu在一篇论文中展示了一个高斯玻色子采样器，这是一种光量子器件，可以用来预测分子对接构型：分子与较大蛋白质结合时呈现的空间取向。分子对接是药物设计中的一个核心问题，需要对大量候选分子的对接构型进行预测。

他们发展了一个顶点加权结合相互作用图方法，其中分子对接问题被简化为在图中寻找最大加权团。他们证明，高斯玻色子采样器可以编程为大加权团：稳定的对接配置，即使在光子丢失的情况下，也能以很高的概率采样。

如下图，高斯玻色子采样的成功率可达70%，是经典随机采样的2倍。

2020年7月，ProteinQure又宣布与制药公司阿斯利康合作，研发基于蛋白质组合模型的多肽类药物并且构建应用于治疗的肽库。预计将克服传统计算难以覆盖多肽变异数量过多的难题，提炼和验证数百万种治疗候选药物，发挥多肽类药物对某些疾病靶标的独特效力。

不过这些创业公司中融资最多的还是晶泰科技。该公司是2014年由麻省理工学院的博士后温书豪、马健、赖力鹏所创立，并在2015年3月落户深圳。2020年9月，晶泰科技宣布完成3.188亿美元的C轮融资，创造全球AI药物研发领域融资额的最高纪录。

晶泰科技将量子技术与人工智能放在同等重要的位置。三位创始人在博士后期间的研究方向包括量子计算、计算物理、量子化学等。

晶泰科技通过算法进行分子动力学模拟，即在原子层面上对药物分子的晶体结构、自由能等进行模拟；利用量子化学计算，得到精确的结构和能量。然后利用全局优化算法和人工智能相结合，迅速找到适合用于药物研发的药物固相，并预测其各项物化性质。

为量子优势的到来做好准备

目前量子计算能够模拟的分子依然较小，蛋白质、核酸、多糖等典型的生物大分子通常包含几千到几十万个原子，是目前能够模拟的简单分子的原子个数的几千到几十万倍。

但随着硬件设备和模拟软件的成熟完善，未来人类有望沿着从小分子到大分子、从无机物到有机物的方向最终实现对所有物质分子层面的模拟。

目前量子计算机在容量、稳定性和可靠性方面存在严重缺陷。在公司将量子计算机投入实际服务之前，必须先解决这些问题。BCG预计这一过程将经历四个不同的阶段，每个阶段的功能、应用和业务收入将随着时间的推移稳步提升。

第一个阶段是计算机辅助药物设计（CADD）结合量子启发（由微软提出的概念）技术，即量子启发软件结合经典机器学习，以实现更快、更精确的CADD，使用的仍是经典硬件。

微软还没有自己的量子计算机，但他们在去年发布了一个量子启发的化学库。Silicon Therapeutics、晶泰科技、Qubit Pharmaceuticals、Atomwise、Turbine和Benevolent AI等公司也在利用量子启发技术，通常与机器学习结合，旨在实现更快更准确的药物发现。

Atomwise公司开发的AtomNet化合物筛选系统，将化合物发现效率提高了1万倍，筛选结果输出速率比超高通量筛选高出100倍，每天可筛选超过1亿个化合物分子。

AtomNet学习识别磺酰基——一种经常在抗生素中发现的结构

第二个阶段是将嘈杂中型量子计算机（NISQ）应用于药物发现，IBM、谷歌已经实现了50量子比特以上的NISQ系统，但在技术实现突破前，这一阶段会持续很久。

预计在3～5年内，通过错误缓解技术和更好的硬件、算法，将开始支持商业应用。NISQ可以提升CADD的速度、范围和精度。硬件包括基于门的量子计算机和量子退火机。

在国外，ProteinQure、GTN、Rahko、Menten AI和Qlab等公司正在研究量子药物发现算法。在国内，瀚海博兴携手本源量子，共同致力于量子计算在生物医药领域，尤其是生物大分子改构、蛋白质定向进化等领域的研发推进工作。

下一个里程碑是容错量子计算机，将获得广泛的量子优势，在时间、成本或质量上优于经典计算机，主要应用于虚拟筛选和优化。最后则是完全容错的量子计算机，实现端到端的药物发现。

量子计算可能会对生物制药研发产生深远影响，改变药物研发的竞争格局和动态。因为其他科技公司也有可能进入药物研发领域，与制药公司展开竞争。在极端情况下，生物制药公司有可能被降级到主要专注于临床开发、医疗事务和销售。

对于制药公司来说，是时候在量子优势到来之前做好准备了，这些准备包括四个方面：基于硬件和软件的量子解决方案、人才、新的工作方式和合作伙伴关系。

由于量子计算机十分昂贵，制药公司单独购买并不现实，目前阶段主要通过云平台接入量子计算机，主要途径是与量子硬件提供商广泛合作，如谷歌、IBM和霍尼韦尔等，利用量子计算机运行制药公司的量子算法，改进药物发现的效率。

人才方面。目前拥有量子计算知识或经验的人才十分短缺，应对措施包括培训等方式，比如空客等公司已经提供了量子培训计划，制药公司需要尽快跟进。

此外，量子计算有可能带来新的工作方式和合作伙伴关系，也需要采取措施提前应对。

目前，剑桥量子计算（CQC）公司也在探索量子计算在药物研发中的应用。公司产品主管Chad Edwards上个月在接受麦肯锡采访时表示，尽管制药公司在技术方面与专业量子计算公司差距较大，但他认为这一差距正在缩小，因为整个制药行业都在迅速采用该技术，预计到2021年将达到60%到70%。

参考文章：

[1]https://www.bcg.com/publications/2019/quantum-computing-transform-biopharma-research-development

[2]https://cen.acs.org/business/informatics/Lets-talk-quantum-computing-drug/98/i35

延伸阅读：

-End-

1930年秋，第六届索尔维会议在布鲁塞尔召开。早有准备的爱因斯坦在会上向玻尔提出了他的著名的思想实验——“光子盒”，公众号名称正源于此。