2021年可能是量子药物发现之年

光子盒研究院出品 

导读：2021年只过去了2个月，但量子计算在制药领域的应用频传利好，仅在上周，就有中美冠科生物宣布探索量子技术推动肿瘤药物发现中的多基因生物标志物的鉴定，以及葛兰素史克(GSK)宣布正在评估包括遗传算法在内的特定工作负载的量子计算。联系到今年早些时候勃林格殷格翰与谷歌的合作，罗氏与CQC的合作，2021年可能是量子药物发现之年。

半年前，皮斯托亚联盟(Pistoia Alliance)、量子经济发展联盟(QED-C)和QuPharm联合进行了一次调查：82%的生命科学公司认为量子计算将在未来10年内对行业产生积极影响。同样比例的受访者认为，药物发现将首先受益于生物制药行业的量子计算部署。

此外，31%的受访公司表示，2020年将开始评估量子计算技术，另有39%的受访公司计划2021年开始评估，或考虑评估量子计算技术在生物医药行业应用。

上述三个组织合作建立了一个跨行业的利益共同体(CoI)，以探索量子计算的机会，从而提高生物制药研发的效率和效益。

2021年，也许不会诞生第一个在全尺寸量子系统上运行分子动力学模拟发现的药物，但是随着越来越多的量子计算公司与制药巨头达成合作，以及新冠肺炎疫情的大背景，2021年可能是量子药物发现的重要一年。

根据The Pharma Letter的报告，2019年全球制药市场价值约1.3万亿美元，10家最大的制药公司约占其中的三分之一，总收入为3925亿美元。辉瑞、罗氏、诺华稳居TOP3，紧随其后是默沙东、葛兰素史克(GSK)、强生、艾伯维(AbbVie)、赛诺菲(Sanofi)、百时美施贵宝和阿斯利康。

近年来，已有越来越多的制药巨头对量子计算敞开怀抱。

早在2017年6月，全球TOP20制药巨头美国渤健(Biogen)公司宣布与埃森哲、量子软件公司1QBit合作，将量子计算引入多发性硬化症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和鲁盖瑞氏症等适应症的治疗开发中。

2018年2月，当41岁的万思翰(Vas Narasimhan)执掌瑞士制药巨头诺华时，就确定了以技术为中心的发展路线——采取前所未有的措施，将人工智能、远程医疗、自动化乃至量子计算融入到新药研发中劳动密集型程度较高的环节。

诺华首席执行官万思翰

同年5月，美国辉瑞与中国AI制药公司晶泰科技签订战略研发合作，融合量子物理与人工智能，建立小分子药物模拟算法平台，提高算法的精确度和适用广泛度，驱动小分子药物的创新。

此外，辉瑞与IBM Watson达成一项协议，将后者的超级计算能力用于癌症药物研发。IBM的Watson for DrugDiscovery云平台，旨在帮助生命科学家发现新的药物靶点和替代性的药物的适应症。

2019年9月，在波士顿召开的量子技术会议上，来自葛兰素史克、武田制药、辉瑞、默克和艾伯维等制药公司的代表聚在一起谈论量子计算之于药物研发的意义。同年12月，他们在圣何塞召开的Q2B会议上成立了QuPharm联盟。

由于量子计算是一项新技术，投资风险较高。通过合作，制药公司可分担风险和回报，同时加快这项技术在生命科学行业的应用。

过去一年，更多的制药巨头与量子计算公司达成了战略合作。

2020年4月，德国制药巨头默克(Merck KGaA)旗下风险投资机构M Ventures向美国量子计算初创公司Seeqc投资500万美元，并建立了专注于商业量子计算的合作伙伴关系。

几乎同一时间，全球生物科技巨头安进公司(Amgen)与总部在马萨诸塞州剑桥市的量子计算初创公司QSimulate合作，致力于把大规模、高精度的量子力学计算(QM calculations)应用到药物发现流程中。此次合作基于QSimulate开发的一种全新的密度泛函理论，它使得真实的配体/蛋白质模型的量子力学药物发现成为可能。

安进公司

QSimulate的首席执行官Toru Shiozaki说：“QSimulate的优势在于，我们重新构架并编写了用于精确QM计算的程序，使其可以在云端利用海量的算力和内存高效运行。现在我们可以使用数以TB的内存在数千个处理器上执行QM计算，使科学家们可以在比以往任何时候都大得多的系统上以更大的通量进行运算。因此，在药物发现领域，我们无需使用过去的近似方法，而是用高精度的QM方法来计算由数千个原子组成的完整配体/蛋白质模型。”

QSimulate的创始人是加州理工学院的华裔教授Garnet Chan，其研究领域是量子化学，他在22岁时拿到剑桥的博士学位，被誉为“量子化学神童”。

安进与QSimulate此次的合作也是Amazon量子解决方案实验室研究项目中的一部分。他们通过Amazon Braket云平台访问量子计算机。

据Shiozaki介绍，“在我们的测试中，采用高精度QM模型计算一个多达2500原子的配体/蛋白质系统的结合能，在AWS上可以在不到1小时的时间内完成，花费还不到10美元”。

2020年7月，阿斯利康宣布与量子算法公司ProteinQure合作，研发基于蛋白质组合模型的多肽类药物并且构建应用于治疗的肽库。预计将克服传统计算难以覆盖多肽变异数量过多的难题，提炼和验证数百万种治疗候选药物，发挥多肽类药物对某些疾病靶标的独特效力。

阿斯利康

2020年8月，谷歌宣布其使用Sycamore量子计算机对化学反应路径进行建模取得了突破性进展，这是迄今为止首次，也是最大规模的化学量子计算。论文发表当天便登上了《自然》杂志封面。谷歌成功模拟了H6、H8、H10和H12链的结合能以及二氮烯的异构化。

到了2021年1月，这家致力于量子计算商业化的公司终于与制药巨头强强联手。德国制药公司勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim，BI)对量子计算等新兴技术非常感兴趣，他们与谷歌量子人工智能实验室达成合作协议，致力于研究药物发现中量子计算的前沿用例，特别包括分子动力学模拟。

勃林格殷格翰2019年销售收入230亿美元，排在全球TOP20。公司会在未来几年进行大量投资，以实现量子计算的全部潜力。他们建立了一个专门的量子实验室，从学术界、工业界和量子提供商那里聘请了量子计算领域的杰出专家。

勃林格殷格翰

谷歌和BI的合作，是全球TOP3量子计算公司首次与制药公司合作；同月，瑞士制药巨头罗氏(Roche)与剑桥量子计算公司(CQC)的合作，是全球TOP3制药公司首次与量子计算公司合作。

罗氏一直积极探索量子计算，为其早期药物发现做出努力。他们一直在与牛津大学合作进行分子模拟，并成立了“罗氏合作伙伴(Roche Partnering)”部门，该部门旨在为罗氏面向硬件/软件资源公司建立可能的合伙关系，同时帮助合作公司深入了解应用程序、工作负载及量子算法和系统所需的主要驱动因素等。

罗氏制药研究和早期开发(pRED)全球区域负责人Mariëlle van de Pol说，量子计算最有前途的应用之一是模拟分子及其化学行为，这有助于使药物研发更快速、更精确。

此外，量子计算可以用于机器学习中的量子神经网络(QNN)，从而解决类似蛋白质折叠这样的优化问题。而在生物医学影像分析中，量子计算机可以帮助检测由疾病引起的拓扑变化。

罗氏pRED运营总监Bryn Roberts和Mariëlle van de Pol

2021年1月初，罗氏就讨论了有关今年将会是量子药物研发的关键年份这一话题，强调了量子算法和软件将会是今年合作的重点部分。

此次合作，罗氏使用CQC的EUMEN量子化学平台来模拟量子尺度的相互作用，从而确定可以证明对治疗疾病有效的分子组合，研究治疗阿尔茨海默氏症和其他疾病的新疗法。作为全球领先的量子算法公司，CQC已在量子化学领域发表了大量论文，聘请了许多量子化学人才。

根据Brookings Institution的数据，私营部门每年在药物研发上的投资1600亿美元，占全球制药市场规模的比例超过10%，随着量子计算加速药物发现从理论走向现实，制药公司将大手笔投资量子计算。

罗氏公司认为，量子计算将掀起制药行业的“大浪潮”(the big wave)。

而在“大浪潮”之下，上周又有两家制药公司激流勇进。全球领先的肿瘤和糖尿病药效检测技术公司中美冠科生物与全球领先的量子算法公司CQC达成合作，利用量子机器算法和CQC的软件开发框架在NISQ(含噪中型量子)计算机上执行，早期方法将侧重于从遗传数据分析中获得洞察力，推动肿瘤药物发现中的多基因生物标志物的鉴定。

英国制药巨头葛兰素史克(GSK)上周则在BioRxiv预印网站上公开了一篇论文《mRNA密码子的量子计算优化》，研究了遗传学的一个NP难的组合优化问题——把多肽序列(蛋白质序列)反向翻译成可表达的基因结构。

遗传学上，mRNA中决定氨基酸的不同碱基排列顺序叫作遗传密码。其中决定一个氨基酸的相邻的三个碱基称为密码子。由于mRNA上的遗传信息是以密码形式存在的，只有合成为蛋白质才能表达出生物性状，这个过程叫作“翻译”。

遗传信息的翻译就是按照mRNA上密码子的信息指导氨基酸分子合成为多肽链的过程，而GSK的研究是对这一过程做反向操作。蛋白质序列中的每个氨基酸可以由多达六个密码子来表示，选择最大化表达概率的组合的过程被称为密码子优化。

这个问题很重要，因为正如GSK论文的作者所说，它可以“影响下游过程，如蛋白质折叠与功能，这对于包括重组蛋白疗法在内的使用案例很重要。”

虽然D-Wave显示了最有希望的结果，但GSK只使用了IBM的量子模拟环境来评估门模型方法。希望了解量子计算如何通过量子退火(D-Wave)和标准门模型系统(IBM的量子模拟器)给出更全面的结果。结果发现，虽然当前一代的设备在量子比特数量和连通性方面缺乏硬件要求来解决现实问题，但未来一代的设备可能是高效的。

自1869年发现第一种合成药物水合氯醛以来，制药公司就一直在激烈竞争寻找下一种神奇的药物。但是目前的药物发现方法——结合了现代计算、人工智能和机器学习(ML)——往往受到经典计算技术能力的限制。这就是为什么领先的公司和研究人员越来越多地将量子计算(QC)和量子机器学习(QML)用于药物发现。新冠肺炎疫情的大背景下更是如此。

自1918年西班牙流感爆发以来，我们在识别和治疗流行病方面的能力已经大大提高。比如去年科学家们仅仅用了12天就使用新技术绘制出了新冠病毒外部的“突刺蛋白”(spike proteins)，而在上世纪80年代对HIV病毒进行的类似结构分析，却花了4年的时间。

但是，开发一种治疗方法或疫苗仍然需要很长时间，而且成本很高，大型制药公司并不总是有动力去尝试。

传统的药物发现是通过反复试验和临床研究来完成的。但是这种方法时间和成本太高，辉瑞全球材料科学主管Bruno Hancock说道：“找到最佳化合物的一种方法是制造大量化合物并测量它们的性质，这是时间和资源密集型的。”

在大多数药物发现活动中，我们使用现代工具如计算机建模和模拟(M&S)来分析原子和分子的行为，仍然是效率极低。这是因为即使是今天最强大的超级计算机也只能模拟相对简单的分子，严重限制了它们预测更复杂的分子和原子如何相互作用的能力。

分子模拟

研究人员使用M&S来模拟每个原子中化合物的每个电子之间的相互作用，测试它们在现实世界中如何相互反应。但是由于经典计算的处理能力相对有限，这些通常只相当于有根据的猜测。这些有根据的猜测——其中90%在第一阶段的临床试验中失败——最终每年给公司造成数十亿美元的损失。

药物发现企业家Noor Shaker教授指出：“每当发现一种疾病，进入‘化学空间’的新旅程就开始寻找一种在对抗疾病方面有用的药物。这一过程耗时约15年，耗资26亿美元，首先要对数百万个分子进行过滤，以确定数百个有潜力成为药物的分子。但由于后期样本缺乏和行为预测不准确等原因，大约99％的选定线索在研发过程中会失败。”

目前药物发现过程中的主要问题是：药品的开发具有高度的经验性。分子被制造出来，然后进行测试，却不能预先准确预测其性能。测试过程中漫长、乏味、繁琐，而且可能无法预测那些只有在大规模部署时才会发生的问题，进一步降低了该领域的成本/收益比。虽然AI/ML技术已经被开发和实现来优化某些过程，但它们在关键任务上的效率是有限的。

今天我们已经有了分子数据库，可以通过计算机模拟替代实验室过程。理想情况下，如果有充足的算力，我们可以简单地扫描这些数据库，并计算每个分子是否可以作为新冠病毒药物治疗或疫苗的基础，只需将需要考虑的因素输入到模拟中，就可以寻找问题的解决方案。

原则上，这是可以实现的。毕竟，化学结构是可以测量的。然而，正如英国物理学家狄拉克观察到的:“大部分物理和整个化学的数学理论所必需的基本物理定律是完全已知的，困难只是这些定律的精确应用导致方程过于复杂而无法求解。”

换句话说，我们根本没有求解方程的计算能力，如果我们坚持使用经典计算机，我们永远也不会。

化学的基本问题就是弄清楚电子在分子内部的位置，并计算出这种分子结构的总能量。有了这些数据，我们就可以计算出分子的性质并预测其行为。

对这些特性的精确计算将有助于筛选具有特定功能的化合物的分子数据库。比如，可以附着在新冠病毒“突刺蛋白”上并攻击它的药物分子。本质上讲，如果我们能利用计算机准确地计算出分子的性质，并预测出分子在特定情况下的行为，那么我们就能加快发现治疗方法的过程。

在这方面，量子计算机要远远优于经典计算机。

比如，模拟青霉素，一个有41个原子和更多电子的分子需要10^86个经典比特，比宇宙中原子的数目还要多。如果使用量子计算机，我们只需要大约286个量子比特。这仍然比我们今天所拥有的量子比特要多得多，但肯定是一个更合理和可实现的数字。

相应的，新冠病毒外部的“突刺蛋白”包含成千上万个原子，因此在经典计算中是完全难以处理的。蛋白质的大小使它们难以用经典的模拟方法精确地模拟出来，即使在当今最强大的超级计算机上也是如此。化学家和制药公司的确是在使用超级计算机来模拟分子（尽管没有蛋白质那么大），但他们目前借助的是非常粗糙的分子模型，这些模型无法捕捉完整模拟的细节，从而导致模拟上的巨大误差。

以色列量子计算初创公司Quantum Machines量子硬件工程师Ramon Szmuk指出，我们可能仍然需要等待几十年的时间，才能制造出能够模拟蛋白质大小分子的量子计算机。一旦这样的计算机出现时，就意味着制药和化学工业运作方式将被彻底变革。

参考文章：

[1]https://www.capestart.com/resources/blog/how-quantum-machine-learning-will-boost-pharmaceutical-drug-discovery/

[2]https://venturebeat.com/2020/05/16/quantum-computing-will-eventually-help-us-discover-vaccines-in-days/?linkId=89456863

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