中科大杜江峰团队将金刚石量子传感器用于癌症诊断

光子盒研究院出品

随着金刚石氮-空位(NV)中心量子传感器的发展，中国科学技术大学杜江峰院士团队提出并实验实现了在金刚石NV磁显微镜中对肿瘤组织的微米级分辨率磁成像，对肿瘤生物标志物进行磁成像和量化。这种方法为生物组织的微米级分辨率磁共振成像打开了大门，并有可能影响癌症的研究和组织病理学。相关成果将于2月1日在《美国科学院院报》(PNAS)发表。

癌症是人类最常见、最严重的疾病之一。目前，各种医学成像技术已经广泛用于肿瘤的临床检查，而组织病理学检查是诊断人类癌症的黄金标准。光学显微镜则是最常见的组织学检查方法。然而，常用的光学显微成像不能绝对量化信号强度，并且通常受到组织中背景信号的影响。

此外，很难将同一组织切片中的不同光学成像关联起来，例如HE染色不能与其他光学成像结合。由于其破坏性，成像质谱流式细胞技术中每个独特的组织切片都是一次性样本。因此开发一种性能优异的组织成像方法仍然是生物学家和病理学家的不懈追求和挑战。

磁共振(MRI)成像为肿瘤成像提供了强有力的技术。常规MRI已经广泛用于从生物学研究到癌症临床诊断的原位成像。然而，它的低空间分辨率，例如在9.4 T时解剖成像的仅60微米分辨率，限制了在组织水平成像中的应用。

最近发展的基于金刚石氮-空位(NV)中心的微型磁成像技术提供了一种打破空间分辨率限制的方法。NV中心是金刚石中的纳米级点缺陷，被提出作为超灵敏量子传感器来实现纳米级磁测。同时，使用具有亚微米分辨率的NV系综的宽场磁成像更适合检测大样本。

然而，由于多种技术障碍，生物组织中的微米级分辨率磁成像(或MRI)尚未实现。本文中将基于NV的宽场磁成像与常规免疫细胞化学(ICC)和免疫荧光(IF)技术改进的免疫磁标记技术相结合，建立了免疫磁显微镜(IMM)，这是一种能够以约1微米细胞分辨率对肿瘤组织中的癌症生物标志物进行成像并使用绝对磁信号对其进行量化的方法。

研究人员建立了一个光学检测磁共振(ODMR)宽场显微镜(图1A)，通过检测金刚石NV中心的连续波(CW)光谱来实现肿瘤组织磁共振成像(图1B)。

在密度为2×10¹²/cm²的金刚石顶面，NV传感器体积约为1×1×0.1μm³，磁场检测灵敏度约为10μT/√Hz。空间分辨率约为1微米，视场(FOV)为0.5×0.5毫米。

研究人员用20纳米大小的超顺磁性纳米粒子(MNP)标记组织的靶膜蛋白，并将标记的组织附着到金刚石表面(图1C)。MNP被沿着NV轴的外部施加磁场B₀磁化，而来自MNP的局部磁场B_MNP将CW光谱的峰值位置移动了γeB_MNP的量级(图1B)。NV中心上B_MNP的大小取决于MNP的密度以及与NV的距离。细胞和组织中MNP的典型磁信号约为20μT，这个装置可以检测到。通过检测频移的大小，可以推断出信号强度和目标蛋白在组织中的分布。研究人员模拟了细胞表面随机分布的MNP的磁场信号和MNP标记组织的磁模式(图1D)。MNP标记蛋白的原始表达可以通过深度学习模型进行重建，生物标志物的表达强度可以用绝对MNP密度进行量化。

图1 金刚石磁显微镜原理图和组织磁成像原理。

本文报告了四项技术进步，以实现易于使用的肿瘤组织鲁棒IMM，包括1)将生物标志物的表达强度量化为绝对磁强度，2)使用深度学习算法重建磁图像，3)使用磁性纳米粒子(MNP)免疫磁性标记组织样本，以及4)在靠近金刚石的大面积上附着组织切片，以满足NV中心的有限检测范围。

在他们开发的IMM中，磁性被用作除了光和质量之外的另一种物理量。IMM方法具有精确的绝对磁量化能力，具有良好的信号稳定性和可忽略的磁背景。此外，相关的IMM和HE染色对于研究肿瘤微环境和异质性具有重要意义。多功能IMM可以扩展到多种癌症和其他生物过程和疾病的组织学检查，例如心脏病、炎症和神经系统疾病。这项工作为人类疾病的组织学检查提供了一种有吸引力的方法，补充了现有的组织成像方法，丰富了磁共振技术。

除了病理组织之外，这个基于NV的磁显微镜还能够在组织水平上以亚微米或亚细胞分辨率对动物磁感受中的各种MRI造影剂、磁性粒子和磁性分子进行成像、量化和分析。

论文链接：

https://www.pnas.org/content/119/5/e2118876119

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