阿兹海默症开山论文造假丑闻，对投资和创业的影响

近日，阿兹海默症研究开山论文涉嫌造假丑闻不仅在学术界掀起轩然大波，也成为投资圈和医疗圈的热点话题。Amino Capital投资的人工智能医疗公司BrainKey创始人Owen Phillips博士分享了他对此事件的解读。

以下文章英文原文来源BrainKey官网

作者：Owen Phillips, PhD, CEO of BrainKey

神经科学家/CEO关于阿兹海默症β淀粉样蛋白丑闻的笔记

这起丑闻对阿兹海默症领域有益吗？

-总结-

一位科学家在研究中的造假行为，导致以往对阿兹海默症的研究被推入了错误的方向。该事件的曝光对这一领域却是有好处的，因为这将为更多样化的研究和治疗方法打开大门。

-我知道自己在说什么吗？-

我是一名神经科学博士和神经科技公司的CEO。（斯坦福大学神经科学系博士后）

-发生了什么？-

《科学》杂志和研究人员发现阿兹海默症领域的一些重要研究是捏造的。这让一直以来关于该疾病的主流理论在当下面临着严重质疑。

-受到冲击的理论是什么？-

概括来说，该理论认为有毒蛋白质聚集（β-淀粉样蛋白/有毒低聚物）并损害阿兹海默症患者的大脑，是该疾病的主要成因。

没有人质疑存在β-淀粉样蛋白团块这一事实，但它们作为治疗靶点的重要性和可能性正在被重新评估和审查。

-内幕背景-

在阿兹海默症领域，“淀粉样蛋白/毒性低聚物”理论一直占主导地位。而那些持不同观点的人，一直对主导该领域资金的“淀粉样蛋白黑帮”*（详见注释）暗中不满。

这种理论已主导阿兹海默症领域到何种程度了呢？美国国家卫生院（NIH）今年在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了大约16亿美元，约占其在阿兹海默症投入总资金的一半。

回顾过去几十年的药物临床试验，围绕“淀粉样蛋白/毒性低聚物”理论的阿兹海默症试验已经花费了400多亿美元。

-科学界怎么说？-

在Alzforum上有不少阿尔兹海默症研究实验室的PI发表评论，他们的核心观点是无论这些论文是否被捏造，“有毒低聚物研究”都会走到现在这一步。总而言之，“有毒低聚物”的研究应照旧。

-我的看法-

我同意在阿兹海默症领域有大量关于“淀粉样蛋白/毒性低聚物”的杰出研究，但对于如果没有那些被捏造的论文，这一领域仍然会有现在的发展这一点无法认同。

-为什么？-

因为那些站不住脚的论文的支撑，“淀粉样蛋白/有毒低聚物”在研究领域占据了主导地位，用尽了那些原本可用于研究其他替代方案的资金。

若没有那些高调的失信论文，其他观点或许早就获得了更多关注。

《科学》杂志的文章很好地阐明了这一点：“那些推动阿兹海默症其他潜在病因的科学家，如免疫功能障碍或炎症等，抱怨他们被边缘化……”。

对此事件，Derek Lowe在《科学》杂志上一针见血地指出：“我们必须将财力和精力投入到其他假设上，并停止在β淀粉样蛋白上继续钻研钻研再钻研。这完全是徒劳。”

-为何我保持乐观和希望？-

这一丑闻将为该领域的新观点创造发声机会，这些新的观点能助我们开发新疗法。

-为何需不同观点？-

所有单一的阿兹海默症药物试验结果皆不如预期。

新药失败率高达99%以上。即使是获得批准的药物也未能鼓舞人心（参见涉及阿杜卡努单抗药的闹剧）。

-所有“阿兹海默症”研究都存在的一个核心概念问题-

阿兹海默症充其量只是一个综合诊断。

由于已过时的历史原因，许多不同的痴呆症都被称为“阿兹海默症”。这方便了临床，但在生物学上并无帮助。事实上，对任何病人来说，阿兹海默症的生物学根源都不尽相同。

我们需要开发针对患者自身生物学根源的疗法去为病人治疗。

因此我们需要从不同的角度来制定一系列不同的治疗方案供病人选择。

-10年后的“阿兹海默症”领域会是什么样？-

阿兹海默症将转向癌症模式，增加与靶向治疗相关的个性化特点。现行笼统的评估方式与治疗手段将被替代。

在未来，影像、自动认知评估和血液筛查将融合成单一检查。这一检查能够揭示导致患者个体症状的根本生物学根源。

我的公司BrainKey正在构建一个平台，将这些技术融合到单一检查中，以发现每个患者的根源生物病因。我们相信这种多模态融合方法提高了任何单独的单一检查的价值，并且该方法将成为未来神经学的评估标准，有利于新疗法的发展。

BrainKey的设立初衷是为帮助医生了解患者的脑健康状况。但我们已有能力利用这个平台来进一步了解阿兹海默症的生物学根源。我们获得的信息让我更加确信“淀粉样有毒低聚物”理论需要为多样化的生物学观点腾出空间。

-结论-

作为一个领域，我们要跳出阿兹海默症的“淀粉样蛋白/毒性低聚物”理论。我们需要多元的生物学观点。这便意味着要开放理论竞争的领域、扩大我们研究的生物数据类型。只有这样做，我们才能开发和提供针对患者症状的生物学根源的治疗方法。

评论：

我相信每一位参与阿兹海默症研究的人都是真心想为患者提供帮助，我也能体恤他们所承受的压力。如果你对任何一位研究人员不满，别忘了大多数研究人员只是堪堪靠着随时可能中断的微薄薪水勉强度日。读者们可以根据这篇发表于《科学》杂志的文章，了解学者们的总体现状。

“淀粉样蛋白/有毒低聚物”是一个值得探讨的强有力理论，仍应对其继续研究。但它获得的过多关注牺牲了其他理论的研究经费。希望我们能够团结起来。合作开放的科学定将走出这场丑闻。

注释

以下是一些注释，链接和（较为粗略的）扩展讨论。

这里有很多内容，供我们在夜晚进行一些闲谈，所以即使有这一切，也只触及了表面。

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扩展讨论

“淀粉样蛋白/毒性低聚物理论”因其使阿兹海默症看起来有可能被“灵丹妙药”治愈而吸引大量关注与资金投入，但这只是一厢情愿的中彩票思维。在过去的20年里，仅阿兹海默症的临床试验就花费了400多亿美元，但失败率高达99%。

阿兹海默症和癌症一样，并非单一疾病。目前已发现有超过100种痴呆症类型。我认为，随着我们从对患者本体进行直观评估这种过时技术转向生物驱动的量化技术，人们将在未来五年内识别出更多类型的痴呆症。

阿兹海默症不会出现“赢家通吃”的药物。正如癌症一样，未来将会发展出广泛的区间。

我常说阿兹海默症领域比癌症领域落后10年。想要明白我的意思，可以参考针对乳腺癌如何量身定制各种治疗方案，以及相比之下的阿兹海默症的现状。

一些市场规模注释：

• 就受影响的人数而言，痴呆症和癌症处于同一水平: 40%的人会患癌症，65岁以上的人中有三分之一会患某种形式的痴呆症

• 受影响的人口比例正不断上升: 美国65岁以上人口占比将从2020年的17%增长到2050年的22%

• 阿兹海默症患者诊断后的平均预期寿命为8-10年，痛点比癌症诊断更大

• 经济痛点巨大且增长迅速: 到2022年，美国与痴呆症相关的支出为3220亿美元，预计2050年，这一数字将达到1万亿美元 (见《柳叶刀》)
  

个人经历

根据我的亲身经历，阿兹海默症患者的诊断和治疗方案实在是差强人意。我的母亲被诊断为阿兹海默症，却难以寻得帮助。但是，我的公司——BrainKey能够更深入地挖掘导致她症状的生物学根源，并确定她所患的痴呆症是可治疗的。

我母亲的经历证实了深入了解患者个体的生物学特性是多么重要，这样你就可以为患者设计并提供最佳可行治疗方案。

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拓展注释：

关于“淀粉样蛋白黑帮”

The Alzheimer Conundrum: Entanglements of Dementia and Aging Margaret Lock

推荐阅读：关于此次丑闻和其意义的总结

《柳叶刀》阿杜卡奴单抗

*参考这篇与2018年发表在《自然》杂志中的文章

*对Alois Alzheimer博士无不敬之意 →

https://de.wikipedia.org/wiki/Alois_Alzheimer /

https://www.tuepedia.de/wiki/Alois_Alzheimer

关于病人的量化评估

需要了解患者的症状(认知能力检查)、立即出现症状的原因(影像学+血液生物标记物)、导致症状的环境(基因、基因表达甲基化)。

人们通常认为阿尔茨海默病没有血液生物标记物，但这似乎是错误的(参见https://www.nia.nih.gov/news/blood-test-can-predict-presence-beta-amyloid-brain-new-study-finds )。

此外，如果你从淀粉样蛋白/毒性低聚物理论之外的视角思考这个问题，你便会看到一个强大的神经状态指标的世界出现了。

影像学

大脑核磁共振成像(MRI)可以提供有关患者大脑的生物学信息。技术的进步使得图像采集变得更好、更快、更便宜。公司正在开发的一些出色的AI技术能从这些图像中提取更多信息。

一些伟大的公司

大公司例如西门子/通用

新公司例如https://hyperfine.io/

影像分析

BrainKey https://www.brainkey.ai/

Coretech AI https://www.cortechs.ai/

潜在新兴技术：

作为脑部影响的高性价比替代方案的眼科检查

Kernel公司推出一些很酷的硬件：https://www.kernel.com/

脑电波（EEG）（就个人而言不是很偏好，但我也可能看走眼！）

经典成像，如CT（方便，但使用辐射且图像不如MRI好）

血液

风险基因(单基因，如APOE4，但也有多基因评估(已经有超过365个基因被确定与各种痴呆症相关- BrainKey已经开始提供基于成像表型的多基因评分)

异常基因表达

血液生物标志物，如β淀粉样蛋白（是的，它仍然很重要）和较新的标志物，如神经丝轻链和许多炎症标志物

自动化认知评估

参见 https://modality.ai/和https://altoida.com/等公司

关于发展的视频：

脑脊液生物标志物：Lumipulse刚刚获得FDA批准用于淀粉样蛋白标志物，但它的缺点是需要脑脊液腰椎穿刺。这是其劣势并且我认为10年之后这些都是非必须的，除非这是一个特别具有挑战性的案例。

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-permits-marketing-new-test-improve-diagnosis-alzheimers-disease.

https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

（点击阅读原文查看英文原文）

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