“Alport综合症”是咋回事
Alport 综合征是由于胶原 IV 基因 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 突变导致的肾小球、耳蜗和眼基底膜的遗传和表型异质性疾病，可通过 X 连锁、常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传。Alport 综合征患者终生罹患肾衰竭、感音神经性耳聋和眼部异常的风险很高。对 Alport 综合征相关的肾脏疾病进行早期干预可以有效延缓肾脏疾病进展，因此，早期诊断变得至关重要。但由于疾病的基因型和表型复杂性，早诊断和早治疗十分困难。为此，来自明尼苏达大学医学院的 Clifford E. Kashtan 提出了一种促进早期诊断并实现最佳临床结局的方法，发表于 American Journal of Kidney Disease 杂志。
河南省安阳市内黄县有个被肾病缠身的家族，连续4代人中有12个家族成员罹患了肾病，其中10人因此病亡故，年龄均不超过40岁，且具有恶化快、难治疗的特点。
第12个病魔附体的是这个家族4代人中出的第一位大学生，为了挽救这条年轻的生命，一直不愿意对外公布肾病病史的家族决定向外界求助。经过医生一系列诊断以及基因确诊，这个家族所得疾病确认为Alport综合征。
Alport综合症又叫眼-耳-肾综合征，是最为常见遗传性肾炎中的一种。该病主要的遗传方式是X-连锁显性遗传，致病基因位于X染色体长臂中段。因此，该病遗传与性别有关，父病传女不传子，母病传子也传女。多在10岁以前发病，血尿（变形红细胞血尿）为首发及突出表现，间断或持续性肉眼抑或镜下血尿，多在伴随上呼吸道感染、妊娠或劳累后加重。肾功能可呈慢性进行性损害，男性尤为突出，常于20-30岁时出现终末期肾衰。常伴高频性神经性耳聋。10%-20%的病患有眼部病变，包括：斜视、近视、眼球震颤、角膜色素沉着、圆锥形角膜、球形晶体、白内障及眼底病变。
“Alport综合症”早期诊断
尿液分析是筛查 Alport 综合征的极为有效的方法。所有患有 X 连锁 Alport 综合征的男性，以及所有患有常染色体隐性遗传 Alport 综合征的男性和女性，都有持续的轻微血尿；在 X 连锁 Alport 综合征杂合子的女性中，轻微血尿的可能性为 95%；一些在 COL4A3 或 COL4A4 中具有杂合子变异的个体可以是无症状的。这些个体患慢性肾脏病（CKD）的风险尚不确定，但可能比其他轻微血尿患者低。因此，每当诊断出 Alport 综合征时，都应筛查高危家庭成员的尿液。
需要注意的是，没有血尿或 CKD 家族史并不能排除 Alport 综合征。患有 X 连锁 Alport 综合征的儿童中约有 12% 具有从头变异；在常染色体隐性 Alport 综合征患者中，肾脏疾病的家族病史常为阴性。此外，患者可能没有意识到亲属患有血尿或 CKD，或者误认为 CKD 是由于衰老或其他疾病（例如糖尿病）所致。肾外表现，如感觉神经性耳聋和眼部异常，受年龄、基因型、性别影响，因此，没有肾外症状并不能排除 Alport 综合征。
在持续性肾小球性血尿患者的评估中，肾组织活检和基因检测的作用是什么？Clifford 认为，早期诊断 Alport 综合征相关的潜在益处非常大，但必须权衡此获益的价值和肾脏活检的风险以及基因检测的成本。在某些情况下，例如，对于患有 CKD 或肾功能衰竭的患者，诊断获益并不在于接受活检或基因检测的患者，而主要是对该患者的孩子或亲戚。Clifford 提出了对于这些患者通过基因检测和/或肾脏活检进行早期诊断的流程图。
持续性肾小球性血尿患者何时考虑基因检测？临床表现：感音神经性耳聋，前圆锥形晶状体和/或特征性视网膜病；家族史：血尿；CKD 或肾功能衰竭；与 CKD 相关的耳聋；肾脏活检的病理结果：阴性或非特异性常规免疫荧光；肾小球基底膜薄；特征性肾小球基底膜增厚、分层等；其他如激素抵抗性 FSGS 等。如果患者符合上述任何一条，就需要进行基因检测明确诊断。
尽管基因检测的可及性不断提高，但是肾脏活检在持续性肾小球性血尿患者的诊断评估中仍然很重要。肾活检标本的评估应包括电镜、光镜和常规免疫荧光。当常规免疫荧光显示阴性或非特异性免疫反应物沉积时，胶原 IV 免疫染色可提供诊断和预后信息。用胶原蛋白 IV 免疫染色进行皮肤活检可能是肾脏活检的一种替代方法，用于诊断 X 连锁 Alport 综合征，但不能排除 IgA 肾病或常染色体遗传的 Alport 综合征。
“Alport综合症”诊断标准
1. 主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，具有以下任一条即可疑诊Alport综合征：
➤ Alport综合征家族史；
➤ 无明显其他原因的血尿、肾衰竭家族史；
➤ 耳聋、圆锥形晶状体或黄斑周围斑点状视网膜病变。
2. 主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，符合以下标准任一条即可确诊Alport综合征：
➤ 肾小球基底膜（GBM）Ⅳ型胶原α3、α4、α5 链免疫荧光染色异常或皮肤基底膜（EBM）Ⅳ型胶原α5链免疫荧光染色异常；
➤ 肾组织电镜示GBM致密层撕裂分层；
➤ COL4A5 基因具有一个致病性突变或COL4A3 或者COL4A4基因具有两个致病性突变。
建议对每一Alport综合征家系均进行遗传型诊断，以利于对先证者进行预后评估和先证者及其家系进行遗传咨询。进行遗传型诊断可借助系谱图分析、组织（肾组织和/或皮肤组织）基底膜α（Ⅳ）链免疫荧光染色以及COL4An基因分析（见图1）。
图1 Alport综合征诊断流程图；*对于组织α5（Ⅳ）链免疫荧光学检查或肾活检组织电镜检查或COL4An（n=3，4，5）基因检测正常的患者，并不能完全除外Alport综合征。有条件进行皮肤组织α5（Ⅳ）链免疫荧光学检查者，建议首先进行该项检查。如果该项检查结果异常，则诊断为X 连锁显性遗传型Alport 综合征；如果该项检查结果正常，建议进行肾活检和/或基因检测。基因检测结果的判断最好由具备临床遗传学知识的医生进行
“Alport综合症”鉴别诊断
1. 与导致持续性家族性血尿的疾病鉴别
可以分为两大类，首先肾小球源性血尿，病因包括薄基底膜肾病（TBMN）、家族性IgA肾病、非肌性肌球蛋白重链9 基因（MYH9）相关疾病、致密物沉积病、家族性溶血尿毒症性综合征等。其次非肾小球源性血尿，病因包括常染色体显性遗传性多囊肾、镰状细胞贫血病、家族性高钙尿症或家族性尿石症等。
2. 与导致肾衰竭合并耳聋的疾病鉴别
MYH9 基因相关疾病、肾单位肾痨、Bartter 综合征、MELAS 综合征、Fabry 病、腮-耳-肾综合征（Branchio-oto-renalsyndrome）、Townes-Brock 综合征、CHARGE 综合征、Kallmann 综合征、Muckle.Wells综合征等。
3. 与导致GBM 分层的疾病鉴别
MYH9 基因相关疾病、Pierson 综合征、Nail.patella 综合征、Frasier 综合征、Galloway.Mowat综合征、CD151基因突变等。
1.肾脏表现以血尿最为常见，多为肾小球性血尿。
2.听力障碍：听力障碍表现为感音神经性耳聋，发生在耳蜗部位。耳聋呈进行性，两侧不完全对称，最初为高频区听力下降，须借助听力计诊断，渐及全音域，甚至影响日常的交流对话。
3.眼部病变：眼部病变包括前圆锥形晶状体、眼底黄斑周围点状和视网膜赤道部视网膜病变及斑点状视网膜病变。
4.血液系统异常：AMME综合征是同时伴有血液系统异常的Alport综合征，主要表现为Alport、精神发育迟缓、面中部发育不良以及椭圆形红细胞增多症。
5.弥漫性平滑肌瘤：某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，气管、食管与女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫等）为常见受累部位，并出现相应症状，如呼吸困难、吞咽困难等。
6.其他有作者报道了某些病变，如甲状腺疾病、脑桥后神经炎、IgA缺乏症、精神病、升主动脉动脉瘤、纤维肌结构不良、肛门直肠畸形、I型神经纤维瘤病及Turner样综合征等。
“Alport综合症”的治疗
治疗目的为控制尿蛋白，预防肾小管上皮细胞损伤，抑制肾间质纤维化，减慢进展至肾衰竭的速度，维持肾功能。
1. 药物治疗建议
开始用药指证：尿蛋白肌酐比大于0.2 mg/mg 或尿蛋白定量大于4 mg/m2/h 的Alport 综合征患儿需要治疗；具有微量白蛋白尿的男性患儿有以下情况之一时需治疗：
➤ 缺失突变；
➤ 无义突变；
➤ 剪接突变；
➤ 家系中有30岁前肾衰竭的家族史。
2013 年国际Alport 综合征专家组发表的诊治建议将治疗药物分为一线和二线用药，其中一线治疗应用ACEI，这类药物包括雷米普利、依那普利等，以雷米普利为参考，建议用药剂量（年龄＜18岁）见表1。
表1 Alport综合征一线治疗药物（ACEI）
二线治疗应用ARB 和醛固酮受体拮抗剂；常用的ARB类药物包括氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦等。以氯沙坦为参考，建议用药剂量（年龄＜18岁）见表2。
表2 Alport综合征二线治疗药物（ARB）
螺内酯在10岁至20岁患者的用量为25 mg/d，小于10岁患者减量。长期应用ACEI或ARB类药物后，血清醛固酮水平在治疗初期有所下降，但随后又上升并超过基线值，将这种现象定义为“醛固酮逃逸”，醛固酮逃逸可以使接受ACEI类药物治疗的患儿出现持续性的蛋白尿，因此螺内酯可以联合ARB 类药物或者单独用于二线治疗。
ACEI类药物的不良反应包括直立性低血压、干咳、血管性水肿、高钾血症等；ARB 类药物不良反应相对较少，但与ACEI 联合应用时可增加急性肾损害风险（血肌酐明显升高甚至需要透析），并出现低血压、晕厥、高钾血症等；同时，对有生育需要的育龄期妇女，应谨慎使用ACEI 和ARB；长期使用螺内酯可导致高钾血症、男性乳房发育，急性肾功能不全；因此，建议接受治疗的Alport 患者注意监测血钾及血清肌酐。
2. 肾脏替代治疗建议
进展至ESRD的Alport 综合征患者须要肾脏替代治疗，包括透析（血液透析或腹膜透析）和肾移植。总的来说，Alport综合征患者有很好的移植效果，最近的研究表明，Alport 综合征患者肾移植后20 年的存活率为70.2%，移植肾的存活率为46.8%，然而，其他肾脏疾病患者肾移植后20 年的存活率仅为44.8%，移植肾的存活率为30.2%。可见Alport综合征患者进行肾移植治疗的效果优于其他肾脏疾病的肾移植效果。需要指出的是，Alport 综合征患者进行肾移植要注意以下特殊问题：
➤ 关于供体的选择：除了常规供体外，杂合的COL4A5基因女性携带者如患者的母亲，如果临床表现没有蛋白尿、高血压、肾功能减退和耳聋，可以作为供肾者，而男性Alport综合征不能作为供肾者，因为他们可能处于肾脏疾病的进展期，移植肾脏的存活期下降；
➤ 有3%～5%接受肾移植的Alport综合征患者移植后体内产生针对移植的正常肾脏中肾小球基底膜的抗体，进而发生抗肾小球基底膜肾炎，致使移植失败，且大多数（约75%）均在肾移植后1年内发生，再移植可再次发生抗肾小球基底膜肾炎。由于可能出现抗肾小球基底膜肾炎，建议移植后密切追踪血清抗肾小球基底膜抗体、尿常规及肾功能至少1年。
“Alport综合症”肾脏疾病的治疗
Alport 肾病是一个逐渐进展的过程，依次是孤立性血尿、中度蛋白尿、严重蛋白尿和 GFR 下降。肾脏疾病进展因患者而异，并且主要受性别和 COL4A 基因型的影响。目前治疗的目标在于延缓肾功能减退。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）治疗可有效控制肾病进展，目前推荐在 GFR 下降之前开始治疗可达到最佳效果。
开始 ACEi 治疗的时机取决于患者基因类型和蛋白尿严重程度：COL4A5 变异男性患者和常染色体隐性 Alport 综合征男性和女性患者出现中度白蛋白尿时需要开始 ACEi 治疗；而当患者基因类型为肾病进展缓慢型时，是否在出现中度白蛋白尿时开始治疗就必须权衡利弊。根据最近的共识声明，应对所有出现严重蛋白尿的患者开始治疗，并使用患者可耐受的最大推荐剂量。至于在出现严重蛋白尿之前开始 ACEi 是否能实现更佳临床结局，还需要等待临床试验的结果。
新疗法的研发仍在继续，两项进行中的随机对照试验分别检测甲基巴多索龙（NCT03019185）和抗微小 RNA21 药物 SAR339375（NCT02855268）有效性和安全性。作为临床医生，我们要有全局视角，需要意识到：尽管目前有研究新治疗方法的需要，但肾脏移植在治疗 Alport 综合征导致的肾衰已获得很大的成功，因此需要综合考虑风险和获益，而以患者为中心的结局评估应被纳入试验设计。
“Alport综合症”如何防治
本病尚无特效治疗，避免感染、妊娠和劳累及损伤肾脏的药物。一旦出现肾功能不全，应限制蛋白与磷的入量，并积极控制高血压，防止后天因素加速病变进展。
对于Alport综合征发生终末期肾病的患者，最有效治疗措施便是肾移植。
虽然已经明确了Alport综合征的致病基因，这为基因的治疗奠定了一定基础，可实施相关基因治疗还需做进一步的努力。
End
多脾综合征（Polysplenia Syndrome）你见过吗？
3.21 世界唐氏综合征日：只因为一条染色体的差异