复旦大学朱焕章团队发现新的HIV潜伏感染关键基因

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV)感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。目前，艾滋病临床治疗方法主要是抗逆转录病毒疗法，虽然，该疗法可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量降低至现有常规检测方法测不出的水平，然而，一旦停止药物治疗, 病毒载量又会反弹到治疗前水平。艾滋病不能被治愈的一个重要原因是由于HIV潜伏感染细胞构成的潜伏病毒储藏库的长期存在，而HIV-1潜伏细胞是如何形成及维持的分子机制迄今仍未阐明。

近日，复旦大学朱焕章教授团队在国际著名杂志EMBO Reports上在线发表了题为“ PEBP1 suppresses HIV transcription and induces latency by inactivating MAPK/NF-κB signaling” (PEBP1通过失活MAPK/NF-κB信号抑制HIV复制和诱导潜伏)的研究论文，报道了新鉴定出的HIV-1潜伏重要基因PEBP1（或称RKIP） ，揭示了PEBP1做为在NF-κB信号通路上游的负调控蛋白在HIV潜伏的建立和维持中起着关键作用，证实了绿茶提取物 EGCG通过诱导PEBP1而抑制HIV-1 的感染和复制，为HIV潜伏感染与复制的机制提供了新的认识，并为艾滋病功能性治愈提供了潜在的药物干预靶点。

A working model of the role of PEBP1 in the establishment of HIV latency

（在HIV-1潜伏建立中PEBP1的作用模式图）

在该工作中，研究者首先利用CRISPR-Cas9大规模基因敲除技术，在HIV-1潜伏感染的细胞系中筛选到了HIV-1潜伏相关的重要基因PEBP1（或称RKIP），并在多个HIV-1潜伏感染细胞系和原代CD4+T淋巴细胞潜伏模型得到证实；研究发现PEBP1高表达可与 MAPK 和 IKK 信号通路的关键蛋白Raf1、IKK 存在相互作用；而PEBP1基因敲除后，并不影响 Raf1 下游 ERK1/2、MEK1/2 和 RSK 以及IKK 信号通路中 IKKβ、IKBɑ的总蛋白水平，但将显著增加上述蛋白的磷酸化水平，引起 MAPK和 IKK 信号通路的激活，促使 NF-κB 亚基 p65 蛋白进入细胞核增多并结合到 HIV-1 LTR，从而导致潜伏 HIV-1 再激活。研究者发现绿茶提取物EGCG可以在原代CD4+T淋巴细胞中诱导 PEBP1 高表达，并能抑制 HIV-1 复制，并在 EGCG 处理的经抗逆转录病毒治疗的 HIV-1 患者 CD4+T 淋巴细胞中，同样能够诱导 PEBP1 表达，阻滞 NF-κB 亚基 p65 入核，进而抑制潜伏病毒激活。另外，研究者也发现IFN-β可以诱导 PEBP1 表达。上述结果提示，当 HIV-1 感染细胞后，人体固有的先天免疫会通过分泌 IFN-β，来提高 PEBP1 的表达水平，从而抑制 HIV-1的感染复制，并诱导HIV-1 潜伏。

近几年来，朱焕章团队以HIV潜伏分子机制及其干预技术为主要研究方向，先后发现组蛋白甲基化转移酶GLP以及miRNAs( miR-196b and miR-1290)在HIV潜伏的维持中起重要作用（Virology，2013，440，182-189；Virology， 2015;486:228-38)。2013年在国际上首次提出并证实基因编辑靶向切除HIV前病毒的“斩草除根”治疗策略的可行性（Nucleic Acids Res., 2013;41:7771-82），并获得基因编辑治疗疾病的首个中国发明专利；成功实现诱导型锌指核酸酶（ZFN）靶向切除近9.8 kb HIV前病毒（Molecular Therapy-Nucleic Acids，2018,12,67-74）。在国际上较早利用基因编辑技术三大技术，先后获得能靶向永久沉默或干预HIV潜伏的ZFP、TALE、dCas9 基因治疗载体系统（Molecular Therapy. 2016,24:508-21 ;Molecular Therapy-Nucleic Acids. 2017,17:233-42；Gene Ther. 2014, 21:490-95；AIDS Res Hum Retroviruses，2015，98-106）。

复旦大学生命科学学院博士杨辛毅（现为生命科学学院博士后）为论文第一作者，朱焕章教授为通讯作者。相关研究得到了国家传染病重大专项课题、 国家自然基金NSFC-NIH合作课题和国家自然基金面上课题资助。

全文链接：

https://www.embopress.org/doi/10.15252/embr.201949305

往期热点

生命科学综合交流QQ群:199024878微信学科群：病毒科学(扫描下方二维码添加小编，待小编拉入学科群)： 
小编微信注：添加小编请备注昵称+单位+研究方向