单细胞研究有套路 | 六月单细胞高分文章解析

自单细胞测序技术兴起以来，热度居高不下，TA凭借自身优势，成为了科研工作者们新的宠儿，但是有很多刚刚接触该技术的老师可能不清楚：什么样本可以做单细胞？什么研究可以用单细胞？今天，小编就为大家带来6月新鲜出炉的几篇单细胞高分文章解析，希望文章中的研究思路可以解除老师们的困惑。

单细胞在肿瘤研究中的应用

1、锌指蛋白Miz1通过限制巨噬细胞活化和炎症反应来抑制肝癌发生

杂志：Immunity

影响因子：22.553

摘要：慢性炎症在肝细胞癌（HCC）中起核心作用，但肝细胞的炎症反应在肿瘤发生中的具体作用尚不清楚。本研究发现锌指蛋白Miz1可限制肝细胞炎症从而抑制HCC。Miz1在HCC小鼠模型和大部分HCC患者中下调，小鼠肝细胞特异性Miz1缺失会产生一个新的肝细胞亚群，这些亚群会产生细胞炎症因子和趋化因子，使肿瘤浸润巨噬细胞偏向促炎表型，从而促进HCC的发生。机制研究发现，Miz1与癌蛋白metadherin （MTDH）结合，从而阻止了NF-kB信号通路的激活，同样，在部分HCC患者中也发现了能够产生细胞炎症因子的肝细胞亚群。此外，Miz1的表达也被证实与肝癌患者的生存率和复发率密切相关，是独立的预后关联因素。综上，本研究将Miz1鉴定为一种肿瘤抑制因子，可防止HCC中肝细胞炎症的发生，为肝癌患者的个性化治疗提供了新的靶点。

单细胞研究思路：

2、抑制YTHDF2可触发乳腺癌中的细胞凋亡

杂志：Molecular Cell

影响因子：15.584

摘要：RNA 结合蛋白（RBP）是转录后调控基因表达的关键调节因子，异常的RBP-RNA 相互作用可促进癌症进展。本研究使用CRISPR-Cas9和scRNA-seq来探索RBP在癌症中作用，确定了57种在MYC驱动的致癌途径方面具有不同作用的RBP。如果YTHDF2依赖性mRNA不发生降解，则会触发三阴性乳腺癌（TNBC）的癌细胞凋亡。eCLIP和m6A测序显示YTHDF2与MAPK通路中编码蛋白质的mRNA相互作用，诱导上皮细胞向间充质细胞转化，并提高整体翻译率，从而促进了TNBC细胞中内质网应激诱导的细胞凋亡。综上，本研究揭示了YTHDF2是通过抵消mRNA的合成，在MYC驱动的乳腺癌中起作用，这一结果预示着RNA结合蛋白可能能够作为一类新的癌症药物靶点来治疗三阴性乳腺癌在内的缺乏其他分子药物靶点的难治癌症。

单细胞研究思路：

3、ATR靶向药物与免疫检查点抑制剂结合用于去势抵抗性前列腺癌患者（CRPC）的治疗

杂志：CLINICAL CANCER RESEARCH

影响因子：10.107

摘要：免疫检查点阻断（ICB）疗法对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的预后改善不明显。前期数据表明，通过遗传改变和/或使用DNA损伤反应（DDR）抑制剂（DDRi）诱导的DDR缺陷，可能会改善实体瘤中的ICB反应。因此了解DDRi-ICB相互作用的潜在机制对于指导新的临床试验和为CRPC患者提供持久的临床治疗至关重要。本研究采用scRNA-seq分析，结果发现ATRi (BAY1895433) 直接抑制ATR-CHK1信号，激活CDK1-SPOP轴，导致PD-L1蛋白不稳定。ATRi的作用与奥拉帕尼的作用不同，它在CRPC中的作用是引发cGAS-STING启动、IFN-β介导的自分泌、凋亡反应。小鼠模型中ATRi与抗PDL1疗法的组合会导致小鼠先天免疫反应被激活，并增强细胞毒性T细胞活性。

单细胞研究思路：

单细胞在复杂疾病中的应用

1、抑制DSCAM/PAK1通路可逆转唐氏综合征患者iPSC衍生的大脑类器官的神经发生缺陷

杂志：JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION

影响因子：11.864

摘要：唐氏综合症（DS）是因为多了一条21号染色体而引起的，所以又称21-三体综合症，据统计，每800个婴儿中就有1个。尽管DS潜在的分子机制仍不清楚，但早期皮层发育的缺陷可能是DS中认知障碍的原因。本研究对来自4个整倍体细胞系和3个21三体患者的诱导多能干细胞（iPSC）的大脑类器官进行了组织学测定和scRNA-Seq分析，以探索早期大脑发育过程中与DS相关的异常。研究发现神经发生受到显著影响，因为大脑皮层下区域的皮层神经元增殖减少和脑皮层layer II和IV的marker基因表达降低，这可能是类器官体积减小的原因。此外，使用CRISPR/Cas9、CRISPR干扰（CRISPRi）或小分子抑制剂抑制DSCAM/PAK1通路（在DS中活性增强），可逆转异常神经发生，从而增加了DS iPSC类器官的大小。研究表明，体外3D皮质类器官是研究DS的一个有价值的模型，并发现了DSCAM/PAK1通路失调与DS脑发育缺陷之间的直接联系。

单细胞研究思路：

2、STAT3功能获得性突变导致CD8+ T细胞耗竭缺陷从而促进1型糖尿病的形成

杂志：JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE

影响因子：11.743

摘要：单基因1型糖尿病（T1D）病例为研究复杂自身免疫性疾病的机制提供可能。最新研究发现，与转录因子STAT3结合的基因功能获得性（GOF）突变会导致新生儿T1D的发生。为研究STAT3在T1D中的作用，本研究构建了一种新型基因敲入（KI）小鼠模型，即在与STAT3结合的基因中敲入高度致糖尿病的K392R基因突变，结果这些小鼠模型加速发展为具有严重胰腺炎和胰岛素自身抗体阳性的糖尿病患病小鼠，重现了人类自身免疫性糖尿病的表型。单细胞转录组和单细胞免疫组库测序发现，STAT3-GOF驱动细胞毒性T细胞的增殖，这些细胞毒性T细胞对CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）终末耗竭具有抵抗力。单细胞ATAC-seq显示这些效应T细胞在表观遗传上是不同的，并揭示了由STAT3-GOF诱导的染色质结构差异。胰岛TCR富集克隆型分析显示效应CD8+T细胞与已知抗原IGRP发生作用，并且IGRP反应性TCR转基因模型研究表明CD8+ T细胞中的STAT3-GOF足以加速糖尿病的发病。综上，本研究揭示了STAT3在T1D中的作用，以及T1D的发病机制。

单细胞研究思路： 

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文：yuc

排版：市场部

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