治罕见病：生物疗法RNAi拨云见日 曙光初现

随着生物科学的发展上，越来越多的生物疗法被用来治疗疾病。从最小的RNA到以抗体为代表的蛋白质，再到改造后的病毒，该领域的不断发展，为人类治疗疾病带来了新的曙光。

上周健点子以Pexa-Vec为例，介绍了经过基因改造的溶瘤病毒和植物药合用治疗肝癌的新药研发。这周我们来看RNAi在治疗罕见病方面的希望。

9月6日，美国箭头制药公司Arrowhead Pharmaceuticals启动了孤儿药ARC-AAT的临床二期研究。这是一种以RNAi为原理的药物，来治疗由α1-胰蛋白酶缺乏(alpha-1 antitrypsin deficiency, AATD)导致的肝病。

这次的临床研究主要目的是评价药物安全性以及耐受程度，并根据病情决定给药剂量。

罕见病AATD

AATD是一种由于α1-胰蛋白酶缺乏引起多种症状的遗传病，病理现象包括血液和肺部的α1-胰蛋白酶活性降低，以及肝细胞中非正常α1-胰蛋白酶的过量表达。

该病不仅侵害皮肤，而且深入到内脏的肺，肝，肾，心血管和大肠，导致了严重症状如慢阻肺，气管炎，哮喘，肝硬化，肝癌，肾动脉肌肉纤维发育不良以及肾贫血。

每2500人中就有一人会患AATD，虽然在各个种族的人群中都有发生，但AATD多发在欧洲人群的后裔。

AATD在肺部的疾病可以通过注射正常活性的α1-胰蛋白酶来治疗，但这个疗法对肝部的疾病却无效。

 “目前还没有药物来（针对性地）治疗AATD导致的肝病，患者和医生都意识到这是一个很严重的问题。我们的临床二期研究将给他们首次带来潜在的治疗希望。对于患者来说，这是一个重大突破。” Arrowhead公司的首席执行官COO布鲁斯·吉文说。

RNAi疗法

RNAi (RAN干扰）是一种由双链RNA诱发的基因沉默现象，也被称作转录后基因沉默(post-transcriptional gene silencing, PTGS)。在细胞质内，双链RNA与RISC结合形成复合物后，变成单链的活性状态。然后与互补的mRNA结合，引起mRNA的降解，从而下调相应的蛋白表达水平。

2006年，安德鲁·法厄（Andrew Z. Fire）与克雷格·梅洛（Craig C. Mello）正是由于在隐杆线虫的RNAi研究中的贡献而共同获得诺贝尔生理或医学奖。

自从Alnylam公司2009年完成人类第一个RNAi的临床试验，这个历时两年多的这个临床一期试验证实了RNAi治疗疾病的可行性。

从最初的实验室发现，到目前正在进行的临床试验，需要考虑的因素很多，包括：靶点选取、RNA合成、给药载体、给药途径和剂量等等。

由于RNA自身非常容易降解，还有潜在的免疫原性，因此，给药载体的设计成了最大的难题。

Arrowhead公司发明的Dynamic Polyconjugates (DPC)技术基本原理是用特殊的高分子材料通过内吞作用将RNA递送到细胞质中。DPC技术特点是材料尺寸很小，选择性好，甚至能皮下注射给药（大多数RNAi疗法通过静脉注射给药）.

这个技术成为了制胜法宝。其实Arrowhead公司在在RNAi治疗领域起步较晚，目前推进最快的乙肝病毒药物ARC-520在2014年11月才完成了临床一期。

但正是由于在给药载体方面的技术创新，Arrowhead公司后来居上，2015年以3500万美元的价格收购了诺华公司的RNAi研发部门。

目前箭头的产品线有六种，均是通过RNAi技术治疗包括肝炎、AATD、心血管疾病。

RNAi治疗罕见病领域进展最快的产品是的Alnylam公司的Patisiran，用来治疗遗传性前白蛋白介导淀粉样病（ATTR, transthyretin mediated amyloidosis）。

该药物的临床三期已经接近尾声，今年7月Alnylam公司公布了部分积极的数据，更有消息称该药有望在2018年被批准。

相信在不久的将来，RNAi作为全新的生物治疗手段，终究会迎来属于自己的胜利。

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