几十年来,二甲双胍是最广泛使用的降糖药之一,也是2型糖尿病的首选治疗药物。新诊断患者通常先接受二甲双胍单药治疗,血糖控制不理想或疾病进展后再加用其他药物。
欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上最新发表的一项长达5年的大型国际研究首次表明,新诊断患者早期治疗就采用联合治疗,可以比二甲双胍单药更好地实现长期血糖控制,延缓胰岛素的使用,对于延迟糖尿病并发症也至关重要。研究结果也同步发表于《柳叶刀》。
这项研究名为“VERIFY”(验证之意),由EASD主席,牛津大学(University of Oxford)糖尿病、内分泌和代谢中心的David Matthews教授领导,在34个国家的254个临床中心开展。2012年-2014年间,研究纳入了2001名两年内被诊断为2型糖尿病的患者,患者接受二甲双胍联用一款DPP4药物维格列汀(998人),或二甲双胍单药治疗(1003人),并接受随访直至2019年。
研究分为3个阶段。在阶段1,患者按随机分组接受联合治疗或单药治疗。每13周,患者需要接受访视,进行糖化血红蛋白(HbA1c)检测以评估治疗反应。如果连续两次访视HbA1c水平都没有保持在7%以下(2型糖尿病的治疗目标),则视为治疗失败,随后进入阶段2,原二甲双胍单药组加用维格列汀,联合用药组方案不变。如果后续血糖仍然控制不理想,则进入阶段3,改用胰岛素治疗。
约80%的患者完成了为期5年的研究。两种治疗方案的安全耐受性都良好。在研究阶段1,二甲双胍单药组治疗失败的比例更高,为62.1%,也更快出现治疗失败的情况,中位时间为36.1个月。联合治疗组有43.6%的患者治疗失败,而且在研究结束时大部分患者仍然有效,只能预估中位治疗失败时间为61.9个月。统计来说,联合治疗组在5年内血糖控制失败(≥7%)的风险降低49%。
阶段2的情况也是相似的,联合治疗组在5年内需要使用胰岛素的风险降低26%。
▲相较于二甲双胍单药治疗(红线),联合用药的患者(蓝线)长期血糖控制更稳定(A),使用胰岛素更晚(B)(图片来源:参考资料[1])
研究表明,与目前二甲双胍单药治疗失败后再加入第二种药物的标准做法相比,早期联合治疗的策略能提供更大、更持久的好处。研究团队认为,这可能是因为两种药物的作用机制互补,其中二甲双胍增加胰岛素敏感性,而维格列汀增强胰岛β细胞功能。
在疾病早期就维持良好的血糖控制非常重要。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中,早期强化治疗组在研究完成10年后的血管并发症都更少。糖尿病和衰老流行病学研究(Diabetes and Aging epidemiology study)中,诊断后第一年的HbA1c值超过6.5%与随后10年微血管事件和死亡风险等病情恶化有关。
研究团队指出,使用二甲双胍治疗难以长期保持血糖HbA1c值低于6.5%,而真实世界证据显示,单药治疗失败后,后续方案没有及时调整会导致高血糖时期的延长,也为后续优化治疗增加了难度。
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《柳叶刀》同步刊发的社论赞同,这项研究强化了“早期联合治疗有利于长期维持血糖控制、减缓糖尿病进展”的观点。而且,这项研究起步时,DPP-4类降糖药刚刚兴起,近年来以GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂为代表的新型降糖药还展现出了对心血管和肾脏的益处,“二甲双胍作为所有2型糖尿病患者的起始药物治疗,现在受到了质疑。”
虽然这项研究反映了典型2型糖尿病患者的状况,不过《柳叶刀》社论也提到,是否适用于所有患者还有待进一步研究。此外,目前2型糖尿病疗法众多,评估用于初始治疗的不同药物组合也是必要的。
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社论作者,以色列耶路撒冷希伯来大学(Hebrew University of Jerusalem)Ofri Mosenzon博士对此抱有极大的期待,这项研究“正在开辟糖尿病治疗策略的新纪元”。
参考资料(可上下滑动查看)
[1] David R Matthews, et al., (2019). Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)32131-2
[2] Ofri Mosenzon, et al., (2019). VERIFY the role of initial combination therapy in patients with type 2 diabetes. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)32165-8
[3] New study is first to show long-term durability of early. Retrieved Sep 19, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-09/d-nsi091719.php
[4] VERIFY: Metformin + DPP-4 Inhibitor as Dual Therapy for Diabetes?. Retrieved Sep 19, 2019, from https://www.medscape.com/viewarticle/918565
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