《柳叶刀》：抗击疟疾耐药！青蒿素三联疗法安全有效，八国试验支持“现成新选择”

▎药明康德内容团队编辑

疟疾传播仍在世界许多国家发生，根据世卫组织介绍，每两分钟就有一名儿童死于疟疾。在人类多年来防控疟疾的过程中，抗疟药耐药性是一个反复出现的问题。以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）是世卫组织认可的现有最佳治疗方法，然而，近年来恶性疟原虫对该疗法也开始出现耐药性，正在成为疟疾防控的重要威胁。

《柳叶刀》近期发表的一篇重要论文带来了潜在解决方案。这项在8个国家1100例恶性疟患者中开展的大型随机临床试验结果表明，两种以青蒿素为基础的三联疗法安全有效。

研究团队表示，“治疗恶性疟，三联疗法是现成可用的新选择，有助于改善面临耐药问题的大湄公河部分流域的疟疾治疗效果。在尚未出现耐药性的地区，采用三联疗法可能会延迟耐药性的出现和传播。”在一定程度上，这项研究也印证了此前屠呦呦团队在《新英格兰医学杂志》发表的观点：在可预见的未来，合理、战略性地应用，优化组合方案，青蒿素仍是抗疟首选。

截图来源：Lancet

在感染性疾病的治疗中，将具有不同作用机制的药物联合使用以预防耐药是一种常见的思路，在结核、艾滋病毒、幽门螺杆菌、多重耐药细菌的治疗中都广为应用。事实上，传统青蒿素联合疗法也正是基于这一原理，包含了青蒿素及其伴侣药物。然而，青蒿素半衰期较短，治疗3天后，在人体内代谢更慢的另一种药物成分很容易失去青蒿素的“保护”。面对耐药性感染的挑战，新化合物的研发在短期内仍是一大挑战。三联疗法延续上述思路，在传统联合疗法的基础上再添加一款能在血液中维持作用更久的伴侣药物，这增加了额外的抗疟活性，而且伴侣药物之间能起到相互“保护”作用。

这项检验三联疗法的随机对照试验在8个国家开展，包括泰国、柬埔寨、越南、缅甸、老挝、孟加拉国、印度和刚果民主共和国，2015年8月7日-2018年2月8日期间共招募治疗了1100名患者。

这些患者年龄在2-65岁之间，中位年龄为23岁，78%为男性。患者都患有单纯恶性疟急性感染，或合并其他非恶性疟感染，体温≥37.5℃或在24小时内有发烧史。恶性疟原虫是危害最大的疟疾病原体之一，恶性疟也是东南亚和非洲区域的主要病例类型。

图片来源：Pixabay

患者1:1随机分组接受传统青蒿素联合疗法或青蒿素三联疗法。其中，对照组用药取决于各个国家地区所采用的一线青蒿素联合疗法。

• 在泰国、柬埔寨、越南和缅甸两家临床中心，患者接受双氢青蒿素 - 哌喹（17%，183人），或双氢青蒿素 - 哌喹 - 甲氟喹（25%，269人）。由于原一线疗法出现耐药问题，柬埔寨部分地区在试验后期将一线疗法调整为青蒿琥酯 - 甲氟喹（7%，73人），试验组无变化。
• 在老挝、缅甸一家临床中心、孟加拉国、印度和刚果民主共和国，患者接受蒿甲醚 - 苯芴醇（26%，289人）或蒿甲醚 - 苯芴醇 - 阿莫地喹（26%，286人）。

用药后连续42天内，研究团队每周随访患者，评估患者的临床症状和体内的疟原虫情况。

• 在柬埔寨、泰国和越南，青蒿素三联疗法（双氢青蒿素 - 哌喹 - 甲氟喹）的疗效明显更优，治疗成功率为98%（149/152），而双氢青蒿素 - 哌喹联合疗法只有48%（67/141）。
• 在缅甸以及调整原一线方案柬埔寨部分地区，上述三联疗法与对照组的差别不大。
• 在采用蒿甲醚 - 苯芴醇 - 阿莫地喹作为试验组的5个国家中，青蒿素三联疗法和对照组的疗效相似，治疗成功率分别为98%（281/286）和97%（279/289）。

研究团队指出，在三联疗法优势显著的柬埔寨、越南和泰国，原联合疗法治疗后的复发问题已经较为明显。研究团队也确实观察到，在试验中，大多数患者表现为体内疟原虫清除延迟，半衰期超过5小时。而在这些地区，对疟原虫的基因型检测显示，疟原虫K13基因携带C580Y突变非常普遍，明显不同于其他地区。K13 基因突变被认为与耐药有一定关联，而C580Y与疟原虫清除缓慢有关。

▲在柬埔寨、越南和泰国，患者体内疟原虫清除更慢，与之相关的疟原虫K13基因型普遍不同于其他地区。这些患者接受三联疗法后效果显著更好。（图片来源：参考资料[1]）

两种三联疗法的安全耐受性都良好。不过相较于双氢青蒿素 - 哌喹，在用药方案中增加甲氟喹后，患者治疗1小时内的呕吐更常见（3.8% vs 1.5%）。在蒿甲醚 - 苯芴醇方案中增加阿莫地喹后，患者心电活动略有变化，治疗52小时后QT间隔有所延长（8.8毫秒 vs 0.9毫秒），但这一变化没有临床意义。两组的严重不良事件发生率相似。

研究团队也指出了这项试验的一些局限性。比如，纳入的儿童不够多，而儿童是受疟疾影响的主要人群。此外，试验没有采用盲法，患者知道自己正在接受的药物方案，这可能影响了症状和不良反应的报告，但这不太可能影响由研究人员进行的疗效判定。

总体而言，研究团队认为这些数据支持了三联疗法的有效性和安全耐受性，有望用于出现青蒿素联合疗法耐药情况的地区，改善疟疾治疗效果。

图片来源：123RF

研究通讯作者，泰国玛希隆大学（Mahidol University）玛希隆—牛津热带医学研究室的Arjen Dondorp教授表示，“在东南亚大湄公河部分流域，随着常规青蒿素联合疗法的治疗效果越来越不理想，三联疗法可能将必不可少。”

研究作者之一，同样来自玛希隆—牛津研究室的Chanaki Amaratunga博士补充表示：“青蒿素三联疗法有望延长现有少数几种有效、可及、可负担的药物的应用周期。幸运的是，到目前为止，青蒿素联合疗法的耐药性在东南亚并未恶化，也没有传播到撒哈拉以南非洲，因此这些药物在联合应用时仍然能够有效抗疟疾。但重要的是，我们要提前尽可能避免、降低耐药性。”

在随刊一并发表的评论文章中，加州大学旧金山分校医学院Philip Rosenthal博士也对此表示认可，同时提出了更为深远的考虑：“在没有发生青蒿素联合疗法耐药问题的地区，是否应当采用三联疗法治疗恶性疟仍有待商榷。另外，尽管三联疗法可以作为耐药的替代方案，但我们也仍然非常需要继续研发新型联合疗法。”

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Rob W van der Pluijm, et al., (2020). Triple artemisinin-based combination therapies versus artemisinin-based combination therapies for uncomplicated Plasmodium falciparum malaria: a multicentre, open-label, randomised clinical trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30552-3

[2] Philip J Rosenthal. (2020). Are three drugs for malaria better than two? . The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30560-2

[3] The Lancet: Triple therapies to treat malaria are effective and safe. Retrieved Mar 19, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/tl-tlt031020.php

[4] 疟疾. Retrieved Mar 19, 2020, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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