《柳叶刀》连发3文：糖尿病和认知障碍的联系千丝万缕，关注合并疾病有效管理

▎药明康德内容团队编辑

神经系统损害是糖尿病常见的慢性并发症，糖尿病患者发生认知障碍和痴呆症风险也会增加。近日，《柳叶刀》发表“糖尿病与脑部健康”系列，通过3篇不同角度的最新进展研究，阐述了中枢神经系统与胰岛素调节的复杂相互作用，以及高危人群的筛查和防治。在今天的文章中，我们与各位读者分享其中的主要内容。

截图来源：Lancet糖尿病与大脑健康系列文章

2型糖尿病合并认知障碍/痴呆症十分常见

2型糖尿病和认知障碍本身都是高度流行的疾病，合并发病情况也十分常见。

在普通人群中，轻度认知障碍和痴呆症约分别影响6%和5%的60岁以上人口。而在2型糖尿病患者中，多达20%的60岁以上人口可能会发展为痴呆症，风险显然更高。在2型糖尿病患者中，痴呆症的新发病率随着年龄增加而升高，60-64岁人群中约为83例/1万人-年，85岁以上人群中约为1000例/1万人-年。

反之，糖尿病也是痴呆症患者的常见合并症，痴呆症患者中糖尿病的患病率最高可达39%，一般患病率约为13%。

2型糖尿病和糖尿病前期与认知障碍到痴呆症的病程进展有关。英国的一项研究显示，加强糖尿病预防，可能会在数十年后对痴呆症发病率产生重大影响。

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糖尿病影响认知功能的机制

尽管流行病学证据表明两类疾病关联密切，但对于其中的因果关系仍有争论，尚缺乏明确证据表明认知障碍风险可以完全归因于血糖控制。在大多数患者中，这涉及多种机制。

不过，糖尿病的许多分子和病理后果确实与可能导致痴呆症的因素相互重叠。2型糖尿病会严重影响血管和心脏健康，导致中风和小脑血管疾病的风险增加；糖尿病也会通过淀粉样蛋白相关机制，增加神经变性的风险。糖尿病患者中常见的胰岛素信号改变、高血糖症、晚期糖基化和慢性低度炎症，都是血管和神经功能退化的共同潜在机制。

该系列中的一篇文章尤其关注了胰岛素信号与脑部健康的关联。胰岛素作用于中枢神经系统，不仅可调节外周代谢、增强全身胰岛素敏感性、抑制内源性葡萄糖生成，还可以调节认知，降低对美食感知、加强意念，从而抑制食物摄入。动物模型显示，大脑皮质回路可响应胰岛素而作出微调，但在发生胰岛素抵抗的个体中，这一机制受损。这些发现提示，胰岛素作用的紊乱代表了代谢与认知健康的潜在关联。

此外，糖尿病治疗方面，也有研究提示严重低血糖也可能是痴呆症和认知衰退风险增加的因素。其他并发症方面，糖尿病患者的抑郁症风险更高，而抑郁也是认知障碍的重要危险因素之一。

从生物标志物看大脑变化

相关领域的科学进展也发现了不少新型生物标志物，这些标志物有助于揭示与糖尿病相关的认知障碍的潜在过程，在研究以及在临床诊断中都有明确的应用，并且有望最终指导靶向治疗。

• 与痴呆症关键病因有关的标志物包括β淀粉样蛋白、Tau蛋白缠结、脑叶微出血、大脑浅表铁质沉积、脑血管反应性、动脉硬化等；

• 与脑实质损伤有关的标志物包括全脑萎缩、颞叶内侧萎缩、扩散成像指标、梗塞、微出血等；

• 与脑血流和代谢相关的标志物包括脑灌注、血糖代谢、炎症、晚期糖基化终末产物、血脑屏障渗漏等多个方面。

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糖尿病患者认知障碍的筛查和诊断

认知障碍或痴呆症的检测对糖尿病患者非常重要。这是因为两者存在双向关联：糖尿病控制不佳会增加认知障碍风险，而认知障碍又将不利于糖尿病管理。然而，现实情况是，相关筛查做的还很不够。

在确诊为2型糖尿病的患者中，进行大规模人群筛查认知障碍的益处还缺乏证据支持。目前指南建议对65岁及以上患者每年进行一次认知功能筛查，尽管缺乏确凿临床证据，但考虑到潜在益处，可将此作为参考。此外，还应关注其他具有认知障碍危险因素的人群，包括：

• 自我或他人报告有认知方面的担忧

• 一次或多次无法解释的摔倒

• 复发性低血糖病史

• 糖尿病自我管理困难，包括用药错误

• 抑郁、压力大，或两种症状兼有

对上述高危人群的目标评估包括详细的病史询问和检查，以及认知测试（蒙特利尔认知评估量表、MMSE量表等）。如评估为认知障碍低风险，则应每1-2年持续监测；如为高风险，则需专家进一步进行神经心理学评估、实验室检查、影像学检查等，以最终诊断。

与此同时，排除并治疗常见的可逆性认知功能障碍也很重要，包括谵妄、药物副作用、代谢或内分泌异常、睡眠障碍和抑郁症。

糖尿病患者认知障碍的治疗

澳大利亚莫纳什大学（Monash University）团队在关注糖尿病合并认知障碍诊疗的论文中指出，针对性干预和实用患教课程能促进患者的自我疾病管理。更重要的是，考虑到合并认知障碍的糖尿病患者往往更为虚弱，在血糖管理上应注重风险-获益平衡，避免治疗不足或过度治疗，一味严格控制血糖也可能会带来低血糖等不良后果或其他并发症。

美国糖尿病协会（ADA）最新诊疗指南，在考虑患者整体健康状况、合并症和认知功能的基础上，建议了更灵活的糖化血红蛋白（HbA1c）目标：

• 整体健康状况中等复杂，中度认知障碍：HbA1c目标＜8.0%，

• 整体健康状况高度复杂，严重认知障碍：HbA1c目标＜8.5%，

美国内分泌学会和日本糖尿病学会的建议也是相似的。

在各类降糖药中，二甲双胍是肾功能健康患者的一线治疗；DPP-4抑制剂的低血糖风险较低，可用于肾功能不全患者；其他口服药物，老年、虚弱或合并认知障碍的患者需尤其关注副作用，如GLP-1受体激动剂（副作用：体重减轻，胃肠道问题），噻唑烷二酮类（副作用：心衰、骨折）和磺酰脲类药物（副作用：低血糖）。

针对认知问题，在有严重认知障碍（如痴呆症）的患者中，可使用改善认知的药物，如胆碱酯酶抑制剂（例如多奈哌齐，卡巴拉汀或加兰他敏）或N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂。这些药物已经用于治疗阿尔茨海默病和痴呆症患者超过20年。轻度认知障碍不适合用药，但需要密切随访、了解病情进展。

对于认知功能尚且良好的2型糖尿病患者而言，预防为先则尤为重要。研究正在探索的预防措施包括：改变生活方式来降低血压、血脂等心血管危险因素，预防中风，强化血糖控制、降糖药物获益……但总的来说，都还有待研究明确证实。

药明康德内容团队制图

糖尿病的慢性并发症诸多，有“从头伤到脚”的说法。关于糖尿病和认知障碍关联的深层次机制，我们还有很多未知。关于认知障碍在糖尿病及其治疗中的重要性，我们也需要在临床中更为关注。希望新研究的不断进展，能带来更多预防和诊疗的洞见。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可阅读该系列论文原文。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Stephanie Kullmann, et al., (2020). Central nervous pathways of insulin action in the control of metabolism and food intake. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30113-3

[2] Velandai Srikanth, et al., (2020). Type 2 diabetes and cognitive dysfunction—towards effective management of both comorbidities. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30118-2

[3] Geert Jan Biessels, et al., (2020). Understanding multifactorial brain changes in type 2 diabetes: a biomarker perspective. The Lancet Neurology, DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30139-3

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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