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人乳头瘤病毒（HPV）常见且具有高度传染性。尽管大多数情况下，HPV感染会自行清除，但长期持续感染可能会导致多种疾病和癌症。二价和四价HPV疫苗已在全球范围内广泛应用，被证明安全且具有高度免疫原性。由于从感染HPV到相关癌症诊断通常间隔多年，疫苗预防癌症的效果需要长期数据的积累。《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Disease）最新发表一项重要研究，对芬兰女性十多年的随访结果表明，HPV疫苗诱导的中和抗体能够带来持久保护，而且除了疫苗原本针对的HPV亚型，还能够交叉预防更多HPV亚型感染。在同期发表的评论文章中，密西根大学（University of Michigan）Diane M Harper博士指出，这项分析“提供了第一个证据，将疫苗功效与中和抗体滴度联系起来”。
截图来源：The Lancet Infectious Disease
接种疫苗后诱导产生的中和抗体被认为是保护人体免受HPV感染的主要机制。因此，疫苗诱导的中和抗体可用作疫苗效力的替代指标，来评估疫苗对高危型HPV感染和相关癌前病变的预防能力。这项研究由德国癌症研究中心（DKFZ）学者领衔，对两项国际随机双盲、3期HPV疫苗试验PATRICIA和FUTUREII中的芬兰随访数据进行了分析。PATRICIA为二价疫苗（Cervarix）试验，针对诱发癌变风险最高的HPV16/18；FUTUREII为四价疫苗（Gardasil）试验，针对HPV6/11/16/18，其中低危型HPV 6/11主要引起生殖器疣等良性病变。两项试验分别在2002年和2004-2005年共纳入了超过3000名16-17岁的芬兰女孩。这些女孩接受了长达12年的随访，并通过芬兰孕妇队列研究在孕早期提供了血清样本。截至2016年12月31日，研究团队经过筛选共分析了二价疫苗接种者的568份血清样本和四价疫苗接种者的577份血清样本。
▲二价（左侧红框）和四价（右侧蓝框）疫苗接种者中，疫苗接种后不同年限、首次怀孕和后续怀孕期间所获得的血清样本数量（图片来源：参考资料[1]）
在681份首次妊娠血清样本中，研究团队对比了中和抗体反应。总的来说，结果表明二价和四价疫苗都能提供长时间的保护。二价和四价疫苗接种者体内都普遍检测出了针对HPV6/16/18的中和抗体，而此时距离她们接种HPV疫苗的最长时间间隔达到12年。然而，对于两种疫苗都覆盖的HPV16和HPV18，339名四价疫苗接种者中，分别有4%和15%在接种2-12年后未检测到HPV16和HPV18中和抗体，而所有342名二价疫苗接种者在12年里始终都有HPV16和HPV18中和抗体。
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接种疫苗后5-12年期间，相比四价疫苗接种者，血清阳性二价疫苗接种者体内的HPV16和18中和抗体水平（以几何平均滴度[GMT]计算）分别高5.7倍和12.4倍。在血清阳性的四价疫苗接种者中，与接种后2-4年时的抗体中位滴度相比，接种后5-7年的HPV16抗体水平下降了45%（中位滴度6642 vs 3679），HPV18抗体水平下降了29%（中位滴度316 vs 225）。在二价疫苗接种者中，针对HPV16和HPV18的中和抗体水平在2-4年间没有明显下降，并且在接种疫苗后长达12年保持稳定。对于仅四价疫苗覆盖的HPV6（低危型），在疫苗接种后12年里，几乎所有（99%）四价疫苗接种者体内有持续存在的HPV6中和抗体，但在5-7年期间抗体中位滴度下降了45%，随后基本保持稳定。约86%二价疫苗接种者具有交叉中和抗体，但HPV6中和抗体水平明显更低。与二价疫苗相比，四价疫苗诱导的 HPV6 中和抗体水平（以GMT计算）平均高19倍。▲二价（红线）和四价（蓝线）疫苗接种者中，随着时间推移，HPV16（A）、HPV18（B）、HPV6（C）、和HPV31（D）的抗体水平（EC50值）（图片来源：参考资料[1]）
除了疫苗设计时所针对的亚型，研究团队还评估了接种二价和四价疫苗的交叉中和抗体反应，包括属于高危亚型的HPV31/33/45/52/58。结果显示，针对上述5种亚型的中和抗体，在二价疫苗接种者体内更为普遍。但只要体内交叉保护的中和抗体呈阳性，二价、四价疫苗接种者体内的这些中和抗体水平（GMT）相似，且都能稳定保持12年之久。研究人员还发现，在二价疫苗接种者中，针对HPV16、31、33、52和58的抗体阳性率与疫苗预防HPV持续感染的有效性密切相关。在四价疫苗接种者中，疫苗诱导的中和抗体或交叉保护中和抗体的水平与保护效果没有没明显关联。“这些相关性的结果解释了二价HPV疫苗似乎对不同HPV亚型具有更广泛保护的现象。”论文作者之一，卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institute）Matti Lehtinen博士表示。
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研究团队总结指出，这项研究的数据拓展了目前对疫苗诱导HPV 抗体反应的理解，所观察到的两种疫苗免疫原性的差异与其交叉保护功效的差异一致。同期评论文章进一步指出，这项重要的工作表明，二价疫苗的功效和持久性更接近世卫组织模型中消除宫颈癌所需的水平（100%保护、终生有效）；而在接种疫苗的同时，接受HPV筛查有助于最大程度地降低宫颈癌发病率，四价疫苗接种者或许需要更重视筛查。另一方面，有必要继续推广HPV疫苗接种和HPV筛查，而且应反复更新相关信息，为公众提供清晰的健康教育信息，以更好采取行动预防癌症。参考资料
[1] Filipe Colaço Mariz, et al., (2021). Sustainability of neutralizing antibodies induced by bivalent or quadrivalent HPV vaccines and correlation with efficacy: a combined follow-up analysis of data from two randomized, double-blind, multicentre, phase 3 trials. The Lancet Infectious Diseases, DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30873-2
[2] Diane M Harper, Masahito Jimbo. (2021). Elimination of cervical cancer depends on HPV vaccination and primary HPV screening, DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30992-0
[3] Vaccine protects against more HPV variants than previously known. Retrieved June 1, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-05-vaccine-hpv-variants-previously.html
[4] 人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识（2021）
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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