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今年是胰岛素发现100周年，胰岛素的发现为护理1型糖尿病患者带来了革命性的变化。在过去的100年里，科学家们对不同类型的糖尿病的病理发生有了更为深入的理解，这也带来了患者护理方面的长足进步。日前，《自然》网站上列举了糖尿病研究历史上的重要里程碑。今天，药明康德内容团队将与读者分享其中的精彩内容。
1921年，Frederick Banting医生和他的助手Charles Best先生开展了一系列实验，研究胰腺如何与碳水化合物的代谢相关。他们去除了几只狗的胰腺，让它们出现糖尿病的症状，然后给这些狗注射胰腺的提取物。实验结果表明，注射胰腺提取物能够降低狗的血糖和尿液中葡萄糖的水平并且改善它们的健康。这些结果显示，胰腺分泌物与碳水化合物的代谢相关。随后，他们和加拿大化学家James Bertram Collip一起成功从胰腺提取物中纯化出胰岛素并且开发了能够大量生产的手段，让它可以用于给患者使用。1922年，14岁的1型糖尿病患者Leonard Thompson接受了胰岛素注射并且获得症状改善。研究人员在1922发表的论文中指出，这些结果无可质疑地表明胰腺提取物对于某些1型糖尿病患者来说具有治疗价值！这一发现激发了使用胰岛素治疗1型糖尿病的迅速进展。Banting医生与生理学家John Macleod因为对胰岛素的研究在1923年获得诺贝尔生理学或医学奖。
▲Banting医生（右）和他的助手Best先生与实验中使用的狗的合照（图片来源：NobelPrize.org, Credits: University of Toronto Archives）
虽然胰岛素的发现给糖尿病患者的治疗带来了革命性的变化，但是糖尿病的病理生理学机制在随后几十年里却仍然未能得到澄清。在1965年，一项重要的组织学研究发现，在早发型糖尿病（我们后来称为1型糖尿病）患者中，分泌胰岛素的β细胞大幅度减少（少于正常值的10%），而且大部分急性疾病患者的胰岛周围和胰岛内出现炎性浸润（inflammatory infiltrates），这意味着β细胞正在受到“外来因素”的攻击。这一组织学特征与晚发型糖尿病（2型糖尿病）的组织学特征不同，在2型糖尿病患者中，β细胞体积通常为正常值的40-50%。这些对早发型糖尿病患者的研究帮助揭示了糖尿病患者胰岛中发生的病理过程，最终导致改善患者预后的新疗法的诞生。
上个世纪中叶，人们已经认识到糖尿病与包括神经病（neuropathy）、视网膜病和肾病等一系列退行性疾病之间的联系。然而，这些并发症与血糖控制之间的精确关联还没有得到足够的重视。比利时医生Jean Pirart在1977年发布了长达30年的纵向研究，对4398名糖尿病患者的血糖控制和并发症状况进行了分析（这项研究首先在1977年以法文发布，在1978年翻译成英文）。在研究的头25年里，总计对这些患者进行了接近21000次检查。这项研究的患者数目和随访时间在当时都是史无前例的。Pirart医生和他的同事们的研究成果反映了血糖控制状态与并发症之间的关联，并且展现了通过控制血糖，有望降低并发症风险的前景。
胰岛素在1921年被发现后，使用猪或牛胰岛素控制血糖得到广泛应用，挽救了很多患者的生命。然而，从动物胰岛中提取的胰岛素有多种局限，它们控制血糖的效果参差不齐，而且可能造成过敏反应。这都是由于患者的免疫系统产生了针对胰岛素的抗体。随着重组DNA技术的发展，在1979年，基因泰克（Genentech）的研究团队在PNAS上发表论文，首次报告成功合成人类胰岛素。在随后的临床试验中，人工合成的人类胰岛素不但表现出与动物胰岛素类似的降低血糖的功效，而且表现出良好的安全性。
▲基因泰克的研究团队在实验室里的工作照片（图片来源：参考资料[2]）
美国FDA在1982年批准人工合成胰岛素上市。这也是美国FDA批准的首个基因工程制造的产品。它不但是糖尿病治疗领域的重大进步，也是生物技术领域的重大突破，为FDA批准更多治疗性重组蛋白奠定了基础。如今，FDA已经批准了超过100种重组蛋白疗法。
摄取营养物质后肠道能够分泌刺激胰岛素释放的因子的概念在上世纪初就出现了。在1932年，比利时生理学家Jean La Barre提出了肠促胰素（incretin）这个词。在上世纪60年代，科学家们发现，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖更有效激发胰岛素的分泌，从而激发了对肠促胰素的寻找。在1987年，两篇重要论文验证了胰高血糖素样肽（GLP）和胰岛素分泌之间的关系。研究人员使用人工合成和从动物中提取的GLP-1片段，在体外试验中发现它们能够刺激胰岛素的分泌。这些研究为进一步探索GLP-1在葡萄糖稳态中的功能奠定了基础。现在我们知道GLP-1具有多种功能，包括抑制胰岛的胰高血糖素分泌，胃排空和进食，以及刺激β细胞的增殖。对肠促胰素的研究激发了多种基于提高GLP-1水平或者模拟GLP-1功能的糖尿病疗法的开发，目前多种基于肠促胰素的疗法在广泛用于治疗2型糖尿病患者。1997年：大庆研究揭示健康生活方式对预防糖尿病的影响
肥胖是导致2型糖尿病的重要风险因子。在过去半个世纪里，2型糖尿病发病率的爆发与肥胖症的流行并行。虽然创新疗法在控制2型糖尿病方面表现出显著疗效，但是减轻全球疾病负担的重要手段之一是预防糖尿病的发生。
在1986年，首个旨在通过行为干预（包括健康饮食和/或锻炼）来降低2型糖尿病发病率的大型随机对照试验在中国大庆启动。研究人员入组了577名葡萄糖耐受异常的个体，随机进入对照组（n=138），或接受三种生活干预措施之一（n=438）：饮食、运动或饮食加运动，干预期为6年。6年之后，对照组出现2型糖尿病的累计几率为67.7%，饮食组这一数值为43.8%，锻炼组为41.1%，锻炼＋饮食组为46%。这一研究表明，健康饮食和/或锻炼可以降低2型糖尿病的患病风险。在2019年，大庆糖尿病预防研究的30年随访结果发表在柳叶刀子刊。研究表明，与对照组相比，联合干预组的糖尿病发病中位延迟时间为3.96年，发病风险降低39%（HR 0.61，95% CI 0.45–0.83; p=0.0015）。
在1998年，首个人类胚胎干细胞系的诞生开启了使用干细胞疗法治疗多种疾病的可能性。而1型糖尿病尤其适合这一策略，将能够生产胰岛素的胰岛β细胞移植到患者体内可能提供具有长期疗效的疗法，甚至治愈的可能性。在2006年，Novocell公司（现名Viacyte）的研究团队在Nature Biotechnology上发表论文，描述了将人类胚胎干细胞分化成为能够分泌胰岛素、胰高血素等多种激素的内分泌胰岛细胞的过程。
在2008年，这一团队通过将人类胚胎干细胞分化的胰岛内胚层移植到小鼠体内，成功在动物体内分化出对葡萄糖敏感的内分泌细胞，并且证明这些细胞能够帮助小鼠抵抗高血糖。
对于1型糖尿病患者来说，将血糖水平控制在正常范围内能够推迟或者预防并发症的发生。然而对于患者来说，每天多次检测他们的血糖，并且根据血糖水平计算胰岛素用量是一个重大生活负担。持续血糖监控系统和先进胰岛素递送系统的进展，让科学家们终于能够开发出将血糖监控和胰岛素递送结合在一起的“人工胰腺”系统，这种系统通过算法计算胰岛素用量并且自动给药，大幅度减少了患者的负担。
▲“人工胰腺”系图示（图片来源：参考资料[3]）
在2014年，一项随机交叉临床试验显示，一款能够自动递送胰岛素或胰高血糖素的可佩戴“人工胰腺”系统，与胰岛素泵相比，为青少年和成人1型糖尿病患者提供更好的血糖控制。如今已经有数款“人工胰腺”系统获得监管批准在美国和欧洲上市。更多系统在大型临床试验中接受检验，有望为更多患者减轻他们每天管理糖尿病的负担。
在过去15年里，靶向肠促胰素（包括GLP-1）的药物已经成为一类有效的控制血糖药物。基于GLP-1在调控血糖方面的作用，多种GLP-1受体激动剂已经被开发出来，用于在2型糖尿病患者中降低血糖。它们包括基于GLP-1的albiglutide，liraglutide，dulaglutide和semaglutide；以及基于exendin 4的exenatide和lixisenatide。在2016年发表的一篇系统性回顾和比较分析表明，GLP-1受体激动剂具有良好的耐受性。而且，多项临床试验结果显示，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂能够降低2型糖尿病患者动脉粥硬化心血管疾病的风险和肾病风险。最新的结果显示，这些药物还具有治疗2型糖尿病以外的潜力。例如，semaglutide近日获得美国FDA批准用于治疗肥胖症和体重超重患者。它在治疗非酒精性脂肪性肝炎患者的临床试验中也表现出可喜的疗效。2019年：新一代降糖疗法在降低心血管疾病方面的作用
在2008年，美国FDA和欧盟EMA发布指南指出，糖尿病药物开发商在开发过程中需要更全面地评估在研药物的心血管安全性。在2015年，SGLT2抑制剂empagliflozin在EMPA-REG临床试验中表现出显著降低复合心血管结局风险的效益。此后，其它SGLT2抑制剂也在临床试验中表现出心血管益处。
2019年发表的一项荟萃分析显示，在包含34322名患者的3项大型临床试验中，不同的SGLT2抑制剂将主要不良心血管事件（MACE）发生几率降低11%。此外，SGLT2抑制剂在降低慢性肾病（CKD）风险方面也表现出益处。这些益处随后在未患有2型糖尿病的心衰患者和慢性肾病患者中也得到了验证。
在2019年发布的另一项荟萃分析发现，GLP-1受体激动剂在多项临床试验中也能够将MACE发生率降低12%。
新一代降糖疗法的这些新增益处为2型糖尿病的管理带来了革命性的变化，为患者和医生们提供了更多选择，降低了糖尿病带来的慢性并发症的负担。《自然》网站还列举了糖尿病研究历程中的其它重要突破，包括阐明1型糖尿病的自身免疫反应机制，发现影响2型糖尿病的遗传因素等等。点击文末“阅读全文/Read more”，即可访问《自然》官网，浏览100年来在糖尿病研发领域的更多里程碑。让糖尿病患者告别每天注射！每周一次新型长效胰岛素再迎重要进展，连发两篇成果
更多2型糖尿病患者能受益！两篇JAMA呼吁持续血糖监测更广泛应用
1型糖尿病精准治疗进展：打3针疫苗，自身胰岛素分泌大幅增加
《柳叶刀》子刊：保护1型糖尿病患者β细胞，利拉鲁肽联合疗法通过概念验证国际研究
参考资料：
[1] Milestones in diabetes. Retrieved June 17, 2021, from https://www.nature.com/immersive/d42859-021-00002-5/index.html[2] CLONING INSULIN. Retrieved June 17, 2021, from https://www.gene.com/stories/cloning-insulin[3] Boughton and Hovorka, (2019). Advances in artificial pancreas systems. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw4949注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。