无癌生存期长两年！中国创新药靶向辅助治疗肺癌，周彩存教授、何建行教授领衔研究发表《柳叶刀-呼吸病学》

▎药明康德内容团队编辑

尽管早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者有机会手术完全切除肿瘤，但复发和转移几率仍然很高，约有50%患者生存时间<5年，辅助化疗的效果有限。在东亚的局部晚期或转移性NSCLC患者中，约50%会发生EGFR突变。在EGFR突变NSCLC患者中，术后EGFR-TKIs靶向辅助治疗近年来受到关注，研究提示比辅助化疗更有助于提高无病生存率。

近日，《柳叶刀-呼吸病学》发表埃克替尼EVIDENCE研究成果，彰显了国际学术舞台对埃克替尼后治疗应用的认可，这项研究也为中国EGFR突变的早期NSCLC患者带来了重要治疗的新选择。

截图来源：The Lancet Respiratory Medicine

EVIDENCE研究表明，在II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者根治性手术后，与标准辅助化疗相比，埃克替尼辅助治疗显著延长了无病生存期（DFS），并且具有更好的耐受性。

研究在中国29家医院开展，上海市肺科医院周彩存教授、广州医科大学附属第一医院何建行教授为共同通讯作者，何建行教授和上海市肺科医院肿瘤科副主任苏春霞教授担任共同第一作者。

基于这项EVIDENCE研究证据，2021年6月，埃克替尼作为II-IIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗的新适应症已在中国获批上市，据贝达药业新闻介绍，这也是全球第一个一代EGFR-TKI术后辅助靶向治疗NSCLC适应症。

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埃克替尼是贝达药业历时近十年研发的1类创新药，是一种强效、高选择性的口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。此前，埃克替尼已获批单药治疗EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。这项研究进一步探索了埃克替尼用于根治性手术后辅助治疗的影响。

这项EVIDENCE是一项多中心、随机、开放标签的3期试验，此次发表的是中期分析结果。2015年6月8日至2019年8月2日期间，共有322例已接受根治性手术且EGFR基因外显子19或外显子21突变阳性的II-IIIA期NSCLC患者，1:1随机分组接受口服埃克替尼（125 mg每日三次，持续两年，n=161）或标准辅助化疗——4周期静脉化疗（长春瑞滨+顺铂用于腺癌或鳞状癌；或培美曲塞+顺铂用于非鳞癌，n=161）。随访直至患者复发、不耐受或死亡。

其中，埃克替尼组151例患者和化疗组132例患者被纳入完整分析集，这些患者至少接受过一次研究药物治疗且未违反纳入标准。

无癌生存期更长

研究主要终点是完整分析集的无病生存期。截至数据分析，中位随访时间为24.9个月，埃克替尼组151例患者中的40例（26%）、化疗组132例患者中的58例（44%）出现疾病复发或死亡。埃克替尼组的中位无病生存期为47.0个月（95% CI 36.4-未达到），化疗组为22.1个月（95% CI 16.8-30.4），埃克替尼组疾病复发或死亡风险显著降低64%（HR=0.36 [95%CI 0.24-0.55]，p＜0.0001）。

▲埃克替尼辅助治疗（蓝线）和辅助化疗（红线）的无病生存期。（图片来源：参考资料[1]）

在次要终点上，埃克替尼组的3年无病生存率也显著比化疗组更高（63.9% vs 32.5%）。

大多亚组患者中都观察到了无病生存期获益，包括II–IIIA期、T2–T4期、N0–N2期患者，以及不同年龄、性别、不同吸烟史的患者等。

在埃克替尼组，脑部复发最为常见（7%[11例/151例]），与此前其他EGFR-TKIs辅助治疗研究发现相似；在化疗组，局部是最常见的复发部位（14%[18例/132例]）。

截至数据分析时，总生存数据仍在积累中。埃克替尼组14（9%）例死亡，化疗组14（11%）例死亡。在完整分析集中，尽管两组都尚未达到中位总生存期，埃克替尼组的总生存曲线轨迹始终高于化疗组，与无病生存曲线相似，尽管这种差异不显著（HR 0.91[95% CI 0.42–1.94]）。

而且，研究团队在论文中指出，尽管尚未确定对总生存期的影响，但额外2年无癌生存期可能在心理层面上对患者具有意义。

耐受性更好

安全性分析在至少接受一剂埃克替尼或化疗药物的患者中开展，包括埃克替尼组156例患者和化疗组139例患者。

埃克替尼组89%患者和化疗组98%患者发生任何级别的不良事件。埃克替尼组11%患者和化疗组61%患者报告了3级或更严重的不良事件。埃克替尼组1%和化疗组14%患者发生了治疗相关严重不良事件。两组均未观察到间质性肺炎或治疗相关死亡。

埃克替尼组最常见的3级或4级治疗相关不良事件是皮疹（3例[2%]），这在化疗组中未观察到。化疗组最常见的3级或4级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（57例[41%]）、白细胞减少症（27例[19%]）、呕吐（18例[13%]）和恶心（10例[7%]），在埃克替尼组中没有观察到这些反应。

论文指出，埃克替尼已被证明在晚期NSCLC患者中安全且可耐受，这项试验中记录的不良事件严重程度与此前研究中报道的一致。与其他第一代EGFR-TKI治疗相比，埃克替尼治疗的患者报告的严重治疗相关不良事件更少，尤其是间质性肺病。

与其他辅助治疗研究的比较探讨

研究团队也探讨了埃克替尼辅助治疗与其他辅助治疗方案研究的比较。ADAURA研究表明无论早期EGFR突变NSCLC患者是否接受辅助化疗，在此基础上接受奥希替尼辅助治疗的无病生存获益均显著优于安慰剂。不同于ADAURA研究，EVIDENCE研究旨在验证埃克替尼可能在辅助治疗中替代化疗。

ADJUVANT研究（吉非替尼）和EVAN研究（厄洛替尼）则均支持了在EGFR突变NSCLC中，EGFR-TKI辅助治疗与标准化疗相比可提高无病生存率。EVIDENCE研究中，埃克替尼组的中位无病生存期（47个月）与EVAN研究（42.4个月）相似，长于ADJUVANT研究（28.7个月）。进一步分析这三项相似研究的生存曲线，研究团队指出：EVIDENCE研究中，生存曲线在6个月开始分离，与ADJUVANT研究和EVAN研究相似；但EVIDENCE研究中，无病生存曲线约3年时才开始逐渐靠拢，而ADJUVANT研究和EVAN研究的无病生存曲线则在约24个月后开始收敛。这提示埃克替尼可能带来了更好的无病生存改善。

当然，论文中也多次强调，跨试验的数据难以直接比较，需要谨慎解读。

图片来源：123RF

辅助治疗新选择

研究团队指出，在此前EGFR-TKIs辅助治疗研究的基础上，这项试验结果进一步表明，在II-IIIA期EGFR突变NSCLC中，埃克替尼辅助治疗与化疗相比具有临床潜力，可改善无病生存期，具有更好的安全性和耐受性，将为这些患者提供一种新的治疗选择。

接下来，研究团队将进一步随访观察无病生存期的获益是否会转化为总生存期获益。

此外，埃克替尼用药周期选择两年，是考虑此前研究提示不少患者会在两年时复发。然而，EGFR-TKI辅助治疗用药的最佳持续时间仍需要进一步分析。针对这一用药问题，另一项埃克替尼辅辅助治疗策略的随机研究（NCT01929200）正在开展。

期待更多证据推动NSCLC辅助治疗策略的更新，也希望更多患者能够从靶向药物的更早应用中获得生存希望！

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参考资料

[1] Jianxing He, et al., (2021). Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00134-X

[2] 重磅！贝达药业埃克替尼EVIDENCE研究成果在《柳叶刀·呼吸医学》发表. Retrieved July 20, 2021, from http://www.bettapharma.com/News/show/id/2404

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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