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高级别恶性胶质瘤是最常见、最致命的原发性脑肿瘤之一。然而，即便经过神经外科治疗、放疗和化疗等积极治疗，大多患者的存活率仍不理想。近年来新兴的溶瘤病毒已在恶性胶质瘤中展现潜力，但其在肿瘤中的分布和扩散有限，穿越血脑屏障也是一个挑战。近期，《柳叶刀-肿瘤学》发表一项重要突破。研究团队采用“搭便车”的思路，通过神经干细胞（NSC）来递送溶瘤病毒，改善了溶瘤病毒进入大脑肿瘤内的方式，提高肿瘤靶向性。在1期试验中，这种策略也得到了初步验证。该疗法治疗恶性胶质瘤可行、安全，而且初步生存数据优于历史对照，为后续2/3期临床试验打下了基础。论文中提到，“这是首次在人体试验中测试工程化溶瘤腺病毒的神经干细胞递送。”《柳叶刀-肿瘤学》同期刊发的评论文章也指出，“这项出色研究为细胞-病毒联合治疗打开了大门，并凸显了溶瘤病毒作为脑肿瘤疗法的价值以及未来的机遇。”
截图来源：The Lancet Oncology
溶瘤病毒是一类能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒，包括腺病毒、HSV-1、牛痘病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒等。目前，已有溶瘤病毒类疗法获批治疗鼻咽癌、黑色素瘤和胶质瘤等。通常，常见的递送途径——瘤内病毒注射可能难以触及浸润的肿瘤细胞。这项研究中的溶瘤病毒研究代号为NSC-CRAd-S-pk7，顾名思义，NSC指代这款疗法的递送途径采用了神经干细胞。这是美国FDA批准的一种细胞载体，临床前实验表明神经干细胞可以穿越血脑屏障，可在肿瘤内或肿瘤边界分布，也能够在脑实质内迁移以靶向神经胶质瘤细胞。
此前，在小鼠实验中，研究团队已经发现，相比仅用溶瘤病毒治疗，用神经干细胞递送溶瘤病毒CRAd-S-pk7治疗的小鼠的中位生存期延长了50%。此次1期试验，正是为了进一步确定NSC-CRAd-S-pk7在新诊断的高级别胶质瘤患者中的安全性和活性。研究共纳入了12例新诊断的恶性胶质瘤患者。患者在手术切除后，以3种不同的剂量接受NSC-CRAd-S-pk7注入切除腔壁，第10-14天患者接受替莫唑胺化疗和放疗。中位随访时间为18个月。总体而言，NSC-CRAd-S-pk7在高级别恶性胶质瘤患者中安全且可耐受，并且立即开始标准放化疗是可行的，不会出现不当延误或并发症。研究未观察到剂量限制性毒性，因此最高剂量（1.50×108神经干细胞荷载1.875×1011溶瘤病毒CRAd-S-pk7）将计划作为2期试验剂量。
大多数治疗中出现的不良事件与NSC-CRAd-S-pk7无关，并且都是后续化疗和放疗的常见毒性反应。只有1例患者因溶瘤病毒注射区域意外偏差而出现病毒性脑膜炎。
所有患者均从不良事件中完全康复，没有与治疗相关的死亡。溶瘤病毒没有对试验患者的生活质量产生不利影响。
此外，有8例患者（67%）接受了重复手术切除或尸检，探索性分析表明，载体细胞和病毒已在4-24个月后从大脑中被有效清除，这进一步突出了该治疗策略的安全性。既往数据显示，神经干细胞在给药30天内被清除，溶瘤病毒CRAd-S-pk7在注射后62天内可被检测到。
图片来源：123RF
1期试验中也观察到了可喜的初步疗效。这些患者的中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为18.4个月，优于相似常规治疗的历史对照数据（分别为6.9个月和14.6个月）。NSC-CRAd-S-pk7展现出了抗肿瘤活性。溶瘤病毒治疗后，最佳反应评估显示，12例患者中有1例（8%）有部分反应，1例（8%）出现假性进展，10例（83%）病情稳定。对多种免疫细胞和血清细胞因子的检测分析提示，NSC-CRAd-S-pk7引发了免疫介导的抗神经胶质瘤反应。论文指出，总体而言，NSC-CRAd-S-pk7患者具有良好的安全性和临床结局。2/3期研究将进一步验证患者的获益。同期评论文章进一步指出了细胞载体的广阔应用前景：目前，使用溶瘤腺病毒全身递送的临床试验尚未成功将病毒递送至肿瘤并证明其功效。细胞载体有望解决与局部或全身病毒给药相关的癌症病毒疗法挑战。不过，评论文章也客观谈到，使用细胞载体意味着生物治疗的复杂性增加了，而且也对生产监管提出了更高要求。期待随着肿瘤特点的深入理解和疗法进步，基于创新载体的溶瘤病毒疗法将为更多患者带来生命的希望！题图来源：123RF
参考资料
[1] Jawad Fares, et al., (2021). Neural stem cell delivery of an oncolytic adenovirus in newly diagnosed malignant glioma: a first-in-human, phase 1, dose-escalation trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00245-X
[2] Juan Fueyo, et al., (2021). Hitchhiking to brain tumours: stem cell delivery of oncolytic viruses. The Lancet Oncology, DOI: OI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00296-5
[3] 溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021年版）
[4] Astrocytoma, Glioblastoma, Oligodendroglioma, and Other Types of Gliomas. Retrieved August 23, 2021, from https://www.mskcc.org/cancer-care/types/glioma/types-glioma
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