《柳叶刀》重磅！糖尿病治疗观念转变：控制体重应作为首要治疗目标！

▎药明康德内容团队编辑

高血糖是2型糖尿病（T2DM）的重要临床标志，血糖控制也已经被证实是改善2型糖尿病及其并发症的重要原则。当前认为，2型糖尿病治疗的第一要务就是要预防和治疗高血糖和高血脂等代谢紊乱，促使糖、蛋白质和脂肪的正常代谢，防止并发症的发生。

然而，章由美国德克萨斯大学西南医学中心内科学部Ildiko Lingvay教授领衔的4位国际糖尿病领域专家，近日在著名医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）发表论文联合指出：2型糖尿病的治疗在观念上需发生重要转变，我们需将控制体重作为首要治疗目标（大部分2型糖尿病患者体重需减轻≥15%），其次才是血糖控制水平。

这篇论文发表后，“治糖先治胖”这一理念迅速成为国际糖尿病领域高度关注话题，美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）等糖尿病国际组织专家也对此展开积极讨论，未来糖尿病管理理念很可能迎来重要更新！

截图来源：THE LANCET

肥胖与2型糖尿病

肥胖与多种疾病发病率和死亡率上升密切相关，其中就包括2型糖尿病。2型糖尿病是肥胖最主要的代谢并发症之一，肥胖也会促进2型糖尿病的进展。

• 对于胰岛素抵抗型的2型糖尿病患者而言，其脂肪组织会释放更多的非酯化脂肪酸、甘油、激素、促炎细胞因子和其他引起胰岛素抵抗发展的重要成分，因此这部分患者将从减重干预中显著获益；

• 对于β细胞功能缺陷型2型糖尿病患者而言，体重减轻将极大限度地减少人体对胰岛素的需求，从而改善代谢和血糖控制并最大限度地减少整体治疗负担。

需要指出的是，虽然并非所有2型糖尿病患者都患有肥胖症，但是绝大多数2型糖尿病患者都存在“异常脂肪”，这些“异常脂肪”与2型糖尿病的发病机制密切相关。

基于肥胖与糖尿病之间关键病理生理机制存在的重要联系，近年来越来越多的研究表明，与通过控制血糖从而减少2型糖尿病并发症相比，控制体重更加直指疾病根源，并且提供了逆转疾病的机会。

首要治疗目标：体重降低15%

体重减轻程度、年龄、糖尿病持续时间以及胰岛素应用情况等是2型糖尿病缓解（无需药物治疗空腹血糖＜5.6 mmol/L）重要的预后指标。当前这篇论文作者之一，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Lingvay教授指出，大型3期临床研究如DiRECT研究、Look AHEAD研究等的结果均有力表明，控制体重能够改善2型糖尿病患者血糖控制水平，并逆转2型糖尿病潜在代谢异常以及肥胖相关并发症（如脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎、高血压以及血脂升高等）。

总体而言，控制体重为部分2型糖尿病人群带来的各方面获益（如降低心脏代谢疾病风险因素、提高生活质量等），要超过单纯控制血糖所带来的各方面获益。

因此我们有必要转变观念，将体重控制作为2型糖尿病首要治疗目标。理想情况下，肥胖相关型2型糖尿病患者体重若降低15%及以上并长期维持，疾病整体情况将出现其他降糖干预措施难以达到的改善作用。对于部分患者而言可能难以达到“15%”这个目标，但是离这个目标越近，患者的获益也将越大。

针对不同疾病表型，论文建议将2型糖尿病患者分为三个亚组：

• 肥胖相关疾病患者：约占所有2型糖尿病患者40%-70%。主要病理驱动因素是胰岛素抵抗，是减重干预的最主要目标组，次要治疗目标是改善血糖、血压、血脂。

• 以心血管疾病为主要合并症的患者：约占所有2型糖尿病患者1/3。主要病理驱动因素是动脉粥样硬化和炎症，主要治疗目标是心血管保护，次要治疗目标是改善体重、血糖、血压、血脂、凝血。

• 孤立性高血糖患者：约占所有2型糖尿病患者10%-20%。主要病理驱动因素是β细胞功能障碍，主要治疗目标是HbA1c<7%，但同样能从减重中获益。

不同病程阶段人群也都能从减重中获益。对于尚未出现血糖异常的肥胖症患者而言，尽早进行体重干预有望改善肥胖引起的代谢综合症并预防糖尿病的发生；对于2型糖尿病患者而言，进行体重干预有望改善代谢异常、提高糖尿病治疗效果、预防甚至逆转糖尿病并发症的发生。

体重干预策略

目前2型糖尿病体重控制策略包括生活方式干预、减重手术以及药物疗法等。

生活方式干预：

积极的生活方式干预对控制2型糖尿病病程进展，促进患者康复具有重要意义。不仅如此，通过生活方式干预（包括饮食控制、适当运动）的方法，2型糖尿病患者可在最初6个月内实现体重的缓慢减轻。

不过，大部分患者在1至3年内体重逐渐达到平台期或出现反弹，因此通过生活方式干预的方法较难实现2型糖尿病患者体重长期持续的降低。

减重手术：

减重手术如Roux-en-Y胃旁路手术可使2型糖尿病患者体重平均减少22%至37%；袖状胃切除手术可使患者体重平均减少19%。

作为肥胖患者的有效治疗手段，减重手术可使75%的2型糖尿病患者短期至中期（长达5年），以及37%~51%的2型糖尿病患者长期（长达20年）病情得以有效缓解。

多项随机试验在对比减重手术与最佳药物治疗后发现，减重手术能够为2型糖尿病患者带来更高的缓解率并改善长期血糖控制水平。此外，减重手术也可改善其他与肥胖相关的代谢并发症，如血压、甘油三酯、LDL-C、HDL-C水平异常等。需要指出的是，减重手术由于其本身相关禁忌症和可能存在的风险，有着严格的适应症，因此并不适用于所有2型糖尿病肥胖患者。

药物疗法：

药物疗法为患者长期控制体重提供了另一种选择。目前全球批准的用于慢性体重管理的药物有：

• 奥利司他（胃肠道脂酶抑制剂）

• 芬特明-托吡酯（作用于中枢神经系统，刺激去甲肾上腺素释放）

• 纳曲酮-安非他酮（抑制去甲肾上腺素和多巴胺再吸、拮抗阿片受体）

• 利拉鲁肽（3.0mg）（GLP1R激动剂）

• 司美格鲁肽（2.4mg）（GLP1R激动剂）

▲2型糖尿病患者肥胖治疗药物与疗效（图片来源：参考资料[1]）

其中，芬特明单药也被批准用于短期体重控制，除上述药物外，降糖药物如SGLT2抑制剂、GLP1R激动剂、双胍类药物（二甲双胍）以及胰淀素类似物（普兰林肽）也被证实具有促进体重降低的作用。

相关荟萃分析结果表明，司美格鲁肽在控制体重方面作用效果最为突出（所有剂量组体重平均减少11.41%），其次是芬特明-托吡酯（所有剂量组体重平均减少7.97%），且这两种药物的总体不良事件风险相似。

体重控制策略面临的挑战，以及创新药物带来的机会

基于目前体重控制在2型糖尿病管理中的大量支持性研究证据，许多2型糖尿病患者或将从以体重为中心的糖尿病治疗中获益。不过，在现有干预方法下，实现2型糖尿病首要治疗目标——减重仍然面临着不小的挑战。仅靠生活方式干预就能实现体重大量减轻并维持的患者仅占少数，而减重手术尽管非常有效，但适合接受手术的患者比例较小。此外，借助目前已有的体重管理药物，并同时加以强化生活方式干预，部分患者体重减少程度依然不足以明显改变2型糖尿病病程。

更多创新药物，如目前正在研发中的双重/三重激动剂：GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）/GLP-1（胰高血糖素样肽1）受体双重激动剂、GLP-1/GCGR（胰高血糖素受体）双重激动剂等，以及剂型改良的胰淀素激动剂等将为2型糖尿病患者长期体重控制带来更多药物治疗选择和机遇。

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参考资料

[1] Ildiko Lingvay, et al., (2021). Obesity management as a primary treatment goal for type 2 diabetes: time to reframe the conversation. THE LANCET, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01919-X

[2] Primary Goal in T2D Should Be Weight Loss, Diabetologists Say. Retrieved October 22, 2021, https://www.medscape.com/viewarticle/960302

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