权威解答：这10类药物有望解决或逆转动脉粥样硬化斑块！| JACC重磅综述
▎药明康德内容团队编辑
冠状动脉由于其独特的解剖和血流动力学特征，因此成为粥样硬化最早和最好发的动脉血管。斑块形成是冠状动脉粥样硬化的重要病理特征，也是心血管疾病的独立危险因素。
近日，心血管领域全球知名期刊《美国心脏病学会杂志》（JACC）发表重磅深度综述，总结了冠状动脉粥样硬化斑块形成机制、成像技术以及治疗策略等方面的前沿探索成果。
截图来源：JACC
斑块的形成、进展以及干预目标
在致病因素（如糖尿病、高血压、吸烟以及压力等）的长期作用下，人体内皮功能易发生紊乱。受损的内皮通透性增高，使得低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等脂蛋白得以进入内膜。炎症细胞摄取LDL-C形成泡沫细胞，促使血管平滑肌细胞出现增生逐渐形成纤维帽，最终形成动脉粥样硬化斑块。
既往医学界普遍认为，急性冠状动脉综合征（ACS）是由体积较小的动脉粥样硬化斑块破裂引起血管轻度狭窄所致。
然而，最新研究证据表明，斑块往往在急性事件发生的前几个月中迅速增大，这种斑块进展现象才是导致斑块破裂的前提。总体而言，若病灶具有较大斑块负荷或具有高危特征（如为薄帽纤维粥样斑块、低衰减斑块或正性重塑斑块），则更有可能出现斑块进展的情况。
对于伴有斑块进展的患者，冠状动脉心血管事件的发生率显著更高，达到15%~20%（12个月），而与此同时，对于不伴有斑块进展的患者，相同事件的发生率则小于1%。这提示了在疾病早期识别和预防斑块进展，可有效降低心血管事件的发生风险。
在脂质、巨噬细胞含量以及炎症水平降低的情况下，动脉粥样硬化斑块可出现消退。值得强调的是，并非所有斑块都是可逆的（如钙化斑块），因此在患者疾病早期就进行识别和干预就显得异常重要。
此外，在以斑块消退为目标的治疗中，我们不仅需关注斑块总体体积的变化，还应注重斑块组成成分的变化，这将有助于从整体上降低后续斑块破裂或心血管事件的发生风险。
斑块成像技术
目前斑块成像技术主要分为两大类，即侵入性成像技术和非侵入性成像技术。
▲不同斑块成像技术及其主要研究（图片来源：参考资料[1]）
侵入性斑块成像
目前，血管内超声（IVUS）是动脉粥样硬化斑块最主要的侵入性影像检测手段，且为斑块定量检测的金标准。此外，基于血管内超声后处理技术，如虚拟组织学IVUS成像（VH-IVUS）、整合背向散射IVUS（IB-IVUS）和iMAP-IVUS等，还可实现对斑块成分的评估。其中，VH-IVUS是斑块消退试验中最常用的成像手段，可区分纤维性、纤维脂肪性、坏死核心和致密钙化组织这4种不同的组织类型。
光学相干断层扫描（OCT）是另一种常用的侵入性斑块成像技术。OCT的优点是其图像分辨率显著高于IVUS，借助OCT更高的图像分辨率，我们可以直接观察到薄帽纤维粥样斑块（纤维帽直径＜65 um），并且评估斑块稳定性以及脂质含量，为治疗决策作出参考。OCT的缺点是穿透力较弱，难以定量评估斑块的体积。
除以上两种主要侵入性成像技术外，其他的侵入性斑块成像技术还有冠状动脉内近红外光谱（NIRS）、冠状动脉内激光散斑成像、拉曼光谱和荧光光谱等。
非侵入性斑块成像
近年来，新型非侵入性斑块成像技术不断涌现，为减少患者侵入性手术伤害带来可能。
冠状动脉CT血管成像（CCTA）作为一种无创成像技术，可用于定量检测患者斑块负荷，并且表现出与IVUS可观的相关性。目前CCTA不仅可用于准确区分非钙化、混合和钙化斑块，且在评估斑块组成成分方面也已经有了重要进步。
总体而言，CCTA的主要优势在于可用于评估整体冠脉斑块累及范围以及斑块形态。而除CCTA外，其他主要非侵入性斑块成像技术还有心脏磁共振（CMR）、正电子发射计算机断层扫描（PET）等。
逆转斑块治疗策略
如何有效减缓或逆转动脉粥样硬化斑块的进展？当前综述指出，这需要从饮食、生活方式干预，以及药物治疗两方面着手。
饮食、生活方式干预
饮食：尽管饮食因素对于心血管疾病的发生风险具有重要影响，但是目前研究证据指出，单纯靠饮食干预并不能有效减缓或逆转动脉粥样硬化斑块进展。
运动：运动是预防心血管事件发生的有效干预措施，综合目前的研究数据，运动对斑块的消退具有一定程度的益处。
吸烟和饮酒：吸烟（既往或当前正在吸烟）是缺血性事件、亚临床动脉粥样硬化以及冠状动脉钙化等的重要危险因素。
当前证据表明，随着戒烟时间的延长，动脉粥样硬化指数将随之逐渐降低，但戒烟对斑块负荷将有何影响目前仍未有充足证据。此外，戒酒对斑块消退有何影响目前也同样未有相关证据。
▲逆转斑块不同治疗策略的思路（图片来源：参考资料[1]）
药物治疗
目前解决或逆转动脉粥样硬化斑块的药物治疗策略主要集中在三个方向：
减少血管斑块的脂质沉积，如应用他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂；
降低血脂异常性炎症水平，如二十碳五烯酸（EPA）、秋水仙碱；
加强人体内皮修复功能。
根据最新临床研究证据，目前有10类药物有望减缓或逆转动脉粥样硬化斑块的进展。
他汀类药物：
他汀类降脂药物可有效降低LDL-C水平。大量研究表明，他汀类药物可降低心血管疾病患者或具有心血管疾病高危因素人群的缺血性事件发生风险。
他汀类药物在逆转动脉粥样硬化斑块中的作用目前已经得到充分研究。整体研究数据表明，他汀类药物可诱导斑块消退，在对照组患者斑块体积增加近10%的情况下，治疗组患者动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）可减少0%~20%。
值得注意的是，他汀类药物逆转动脉粥样硬化斑块的疗效主要取决于LDL-C的降低程度，且可能存在剂量依赖的特征。在他汀类药物治疗下，纤维斑块和钙化斑块体积或可出现增加，而非钙化斑块、纤维脂肪斑块和坏死核心的体积出现减少。
依折麦布：
超过6项随机对照试验的结果表明，在最佳药物治疗（OMT）的基础上联合应用依折麦布，可更有效逆转动脉粥样硬化斑块。此外，也有大型研究的证据表明，尽管OMT联合依折麦布对比OMT可带来更大数值的斑块消退，但差异并未达到统计学显著意义。
总体而言，当前证据支持利用依折麦布降低患者LDL-C水平和主要不良心血管事件发生风险，但依折麦布在逆转斑块方面为患者带来的获益可能较小。
PCSK9抑制剂：
GLAGOV研究（共纳入968例患者）显示，PCSK9抑制剂依洛尤单抗对比单纯OMT治疗76周，可更大程度降低患者动脉粥样硬化斑块总体积。
ODYSSEY J-IVUS研究（206例患者）评估了PCSK9抑制剂阿利西尤单抗的疗效，其结果表明，与单纯OMT相比，阿利西尤单抗治疗36周后患者动脉粥样硬化斑块总体积减少更多，但未达统计学显著差异。
此外，PCSK9抑制剂对患者斑块组成成分的影响仍需更多研究以及更长时间的随访加以验证。
胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂：
目前有两项研究评估了胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂对动脉粥样硬化斑块的影响。ILLUSTRATE研究（共纳入910例患者）显示，与标准治疗相比，CETP抑制剂Torcetrapib治疗组患者动脉粥样硬化斑块总体积减少更明显。
另外一项大型临床试验表明，CETP抑制剂Dalcetrapib并未改善患者临床结局的作用。此外，CETP抑制剂Anacetrapib在近期临床试验中显示出可观疗效，但其在斑块消退中的作用还有待进一步评估。
二十碳五烯酸：
ω-3脂肪酸如二十碳五烯酸（EPA）在动脉粥样硬化斑块中的干预作用近年来逐渐得到重视。EPA可作为炎症调节因子的前体物质发挥作用，用于促进血管内皮功能的稳定。
目前关于EPA对动脉粥样硬化斑块体积的影响，大型随机对照临床试验的结果并不一致，未来仍有待进一步探索。
降低脂蛋白(a)和甘油三酯的药物：
多项观察性研究的结果显示，脂蛋白(a)的水平与斑块体积及其高危特征有关，因此降低脂蛋白(a)的药物有望为逆转动脉粥样硬化斑块带来新的治疗方向。
值得一提的是，PCSK9抑制剂同样能降低脂蛋白(a)水平，因此或许能在降低斑块体积方面发挥作用。此外，目前尚缺乏评估降低甘油三酯的药物对斑块影响的研究。
降压药：
目前仅有一项研究显示出降压药对斑块消退具有改善作用，其他研究则均未显示降压药可使斑块消退。
秋水仙碱：
一项标签开放、非随机研究（纳入80例患者）的结果显示，秋水仙碱对比OMT治疗可使患者低衰减斑块体积和非钙化斑块体积显著减少，但与此同时，两组患者动脉粥样硬化斑块总体积减少相似。
近期部分研究提示，秋水仙碱对冠状动脉疾病的治疗具有一定潜力，因此其对斑块成分和斑块消退的影响，仍值得进一步研究。
抗凝药：
目前一些小队列研究和观察性研究评估了直接口服抗凝药以及华法林对斑块进展的影响，但研究结果并不一致。未来有必要开展进一步研究从而得出确切结论。
口服降糖药：
有研究提示，糖尿病患者应用噻唑烷二酮类药物治疗或促进动脉粥样硬化斑块消退。两项随机对照试验的结果表明，吡格列酮对比安慰剂治疗可使患者出现更大程度的斑块消退。另外一项关于罗格列酮的随机对照研究也同样得出，罗格列酮对比格列吡嗪可更为明显的减少患者动脉粥样硬化斑块总体积。
目前尚未有SGLT2抑制剂在这方面的研究证据，这可能是未来研究的重要方向。
总 结
过去30年来，随着心血管疾病整体诊治水平的不断进步，针对冠状动脉粥样硬化斑块的侵入性或非侵入性成像技术不断发展，为有效评估斑块体积、成分等带来新的手段。在此基础上结合新型治疗策略，有望减缓或逆转动脉粥样硬化斑块的进展。
参考资料
[1] Dawson LP, Lum M, Nerleker N, et al. Coronary Atherosclerotic Plaque Regression: JACC State-of-the-Art Review. JACC. 2022 Jan 4; 79(1): 66-82. doi: 10.1016/j.jacc.2021.10.035.
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