欧洲心脏病学会：降脂不只有他汀，从每天1次到半年1次，这些药物开启降脂新时代！
▎药明康德内容团队编辑
动脉粥样硬化是中老年患者常见疾病，也是心脑血管疾病的主要原因之一。既往研究表明，血液循环中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高是动脉粥样硬化发生发展的重要危险因素，以降低LDL-C水平为主的降脂药物，在降低动脉粥样硬化等心血管疾病方面具有显著疗效。
近日，欧洲心脏病学会（ESC）旗下的专业期刊《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）发表重磅综述。论文指出，目前降脂治疗的药物发展与治疗理念正在经历巨大变革！
作为血脂管理的基石，既往他汀类药物在动脉粥样硬化疾病的治疗一直发挥相当重要的作用。而随着给药剂型、不同作用靶点的创新药物不断问世，未来心血管疾病患者的全程血脂管理有望更加便捷和高效！
截图来源：European Heart Journal
调控LDL-C的创新疗法
目前指南推荐的降脂治疗药物有他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂等。其中，他汀类药物在降脂治疗中的应用最为广泛。不过与此同时，能够达到降脂目标的心血管疾病高风险因素患者的比例仍然较低。
如何通过可及性、依从性更强的新型治疗方案更加高效的实现LDL-C水平的降低也已经成为临床科研人员的关注重点。
PCSK9水平的降低可促进LDL受体的肝脏表达，从而提高LDL-C在血浆中的清除率。多项大型随机对照临床研究的结果证实，PCSK9抑制剂可有效降低患者LDL-C水平，并且降低长期心血管事件发生风险。
虽然PCSK9抑制剂具有可观的疗效和良好的耐受性，但考虑到其给药的便捷程度（需要每月注射1至2次）等因素，目前PCSK9抑制剂在临床上的广泛应用也同样面临着挑战。
论文指出，目前除单抗类PCSK9抑制剂外，多项创新药物研究旨在通过影响PSCK9功能或表达，从而降低LDL-C水平：
在抑制PCSK9功能发挥方面，目前基于小分子药物、肽拟似物、类抗体药物（adnectin）甚至是疫苗的相关临床试验正在积极展开。
在干扰PCSK9表达方面，目前基于反义寡核苷酸药物（ASO）、小干扰RNA（siRNA）疗法甚至是CRISPR基因编辑技术（目前研究中主要编辑的靶点为PCSK9和ANGPTL3）的相关临床试验也正在不断探索。
如果这些新型治疗药物的临床研究能够成功，那么相对单抗类PCSK9抑制剂，或许能够发挥出治疗持续时间更长、给药方案更加便利等优势。
血脂异常全新治疗靶点
近几十年来，随着遗传学研究、分析技术以及针对分子信号通路的探索不断取得重大突破，科研人员揭示了一系列可应用于降脂治疗的全新药物靶点，如NPC1L1、载脂蛋白CⅢ（ApoCⅢ）、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和4（ANGPTL4）、载脂蛋白V以及ATP柠檬酸裂解酶等。
目前针对这些新型靶点的小分子药物、生物制剂以及核酸类药物的研发正在不断取得重要突破。与此同时，以调控脂质代谢为治疗目标的单抗类药物以及RNA疗法（如反义RNA疗法、siRNA疗法、GalNAc-反义寡核苷酸缀合物等）的探索也在积极进行中，这些探索或将为降脂治疗带来全新希望。
▲不同降脂治疗药物作用的靶点（图片来源：参考资料[1]）
靶向PCSK9
Inclisiran是一种靶向PCSK9的siRNA药物。两项3期临床研究（ORION-10和ORION-11）的结果证实，对于具有动脉粥样硬化心血管疾病或具有相同风险因素的患者而言，每6个月1次皮下注射Inclisiran，不仅可降低患者LDL-C水平达50%，且患者非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯以及脂蛋白(a)的水平也可发生显著降低。
根据这些研究结果，目前欧洲和美国药品监管部门已经批准Inclisiran在高胆固醇血症以及混合型血脂异常特定类型的成人患者中的应用。基于siRNA药物Inclisiran相对较长的持续作用时间以及相对便利的给药方式，目前围绕其在不同特征患者中的疗效探索也正在开展。
靶向ACL
Bempedoic acid能通过阻断HMG-CoA上游ACL发挥作用，与此同时，Bempedoic acid还能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）影响炎症信号通路和脂质代谢。
临床试验的结果显示，Bempedoic acid单药治疗或联合其他降脂药物治疗能够显著降低LDL-C、非HDL-C、ApoB等的水平。一项汇总分析的结果（纳入3623例患者）显示，对于降脂治疗耐药的高胆固醇血症的患者而言，Bempedoic acid可降低LDL-C水平可达17%~25%。
此外，Bempedoic acid与依折麦布联合应用不仅可发挥出协同降脂作用（降低LDL-C水平可达38%），且安全性特征良好。Bempedoic acid与其他降脂药物的联合探索也显示出可观的前景。
目前FDA已经批准Bempedoic acid及其联合方案（联合依折麦布）在高胆固醇血症患者中的应用。EMA也已经批准Bempedoic acid在高胆固醇血症以及混合型血脂异常患者中的治疗应用。
靶向其他脂蛋白
论文还探讨了高密度脂蛋白、富含甘油三酯脂蛋白以及脂蛋白(a)在降脂治疗中的价值。
▲通过靶向脂蛋白脂酶（LPL）调节富含甘油三酯蛋白水平（图片来源：参考资料[1]）
高密度脂蛋白：目前高密度脂蛋白水平带来的潜在获益尚存在一定争议，未来值得进一步探索。
富含甘油三酯脂蛋白：已知甘油三酯的水平与脂蛋白酯酶（LPL）存在较大关联，而LPL活性的降低将引起富含甘油三酯脂蛋白水平的升高。考虑到富含甘油三酯脂蛋白与动脉粥样硬化的发生可能具有潜在联系，目前通过降低ApoCⅢ、ANGPTL3和ANGPTL4，或影响LPL活性（靶向载脂蛋白V）来降低此类蛋白的药物研究也正在开展。
脂蛋白(a)：脂蛋白(a)是一种特殊类型的低密度脂蛋白，观察性研究的结果提示其水平升高与心血管疾病的发生风险升高有关。该靶点药物的研发面临较大挑战，相关药物的研究结果值得期待。
论文指出，目前多种针对血脂异常全新治疗靶点的创新药物，其研究都已经进入临床3期试验。展望未来，诸如基因疗法、基因编辑技术等的成熟发展也或将为降脂治疗带来全新可能。
降脂治疗进入新时代
论文强调，我们已经进入了靶向降脂治疗的新时代，创新药物的不断发展为不同风险程度的患者接受个性化的药物治疗带来可能。目前在血脂的管理过程中，生活方式干预包括健康的饮食、体重控制以及适当的锻炼，而降脂药物治疗除了既往靶向LDL-C的他汀类药物之外，值得庆幸的是我们已经有了更多的选择。
▲降脂疗法的未来发展，医药行业仍在继续探索能够进一步降低给药频率的新型降脂疗法（图片来源：参考资料[1]）
值得关注的是，既往他汀类药物降脂治疗需要每天一次口服，siRNA的问世则实现了半年一次给药。未来基因编辑技术的发展，或将为一生仅需接受一次治疗带来可能。此外，降脂治疗的治疗理念也在发生转变：既往治疗以LDL-C为主要靶点，而目前则还关注所有非HDL，甚至是脂蛋白(a)。
针对其他血脂异常通路治疗靶点的创新药物、创新疗法也将为更合理、更良好的控制动脉粥样硬化的发生和发展带来希望。
参考资料
[1] Lale Tokgözoğlu, Peter Libby, The dawn of a new era of targeted lipid-lowering therapies, European Heart Journal, 2022;, ehab841, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab841
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