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降低血脂Lp(a)高达98%!JAMA重磅:一次注射,持续150天降低心血管残余风险!

医学新视点 医学新视点 2022-11-17

▎药明康德内容团队编辑


脂蛋白(a)[Lp(a)]水平的升高为动脉粥样硬化心血管疾病,包括冠心病、缺血性脑卒中、外围血管疾病、钙化性主动脉瓣狭窄等的独立危险因素。然而,目前尚未有选择性地降低Lp(a)的药物获批。


既往研究提示,对于具有动脉粥样硬化心血管疾病或相同风险因素的患者,靶向PCSK9的siRNA药物不仅可有效降低患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,且Lp(a)水平也呈现显著降低。


近日,siRNA药物在降低Lp(a)水平方面的积极探索再次取得重要成果!一项名为APOLLO的临床1期研究的探索结果表明,siRNA药物SLN360可降低Lp(a)水平达46%~98%,其疗效呈现出剂量依赖性。不仅如此,SLN360疗效可持续至少150天,并表现出良好的药物安全性与耐受性。


相关重要试验结果在第71届美国心脏病学会年会(ACC 2022)上公布,并同步发表于《美国医学会杂志》(JAMA)。


截图来源:JAMA


Lp(a)是一种具有高度多态性的脂蛋白分子,几乎全部在肝脏中合成。大量研究表明,即使有效降低动脉粥样硬化心血管疾病患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,Lp(a)仍会增加未来心血管疾病的发生风险,因此将Lp(a)作为新的治疗靶点具有重要的临床意义。


小干扰核糖核酸(siRNA)具有分子小、双链干扰核糖核酸的特征。随着靶向PCSK9的siRNA药物的问世,单次注射用药即可维持LDL-C长期较低水平有望成为现实。那么,siRNA药物是否能用于维持Lp(a)的长期降低呢?


APOLLO研究是一项单次给药剂量递增、首次人体(first-in-human)1期临床试验,旨在评估siRNA药物的安全性与耐受性,以及不同药物剂量下Lp(a)血浆浓度的变化。研究中所采用的siRNA药物名为SLN360,其主要通过降解LPA基因转录的信使RNA,从而发挥降低Lp(a)水平的作用[LPA基因主要负责编码Lp(a)特征性蛋白成分,即载脂蛋白(a)表型]。


当前这项临床试验招募了来自美国、英国、澳大利亚5个医疗中心的成人受试者(入组时间为2020年11月18日至2021年7月21日,末次随访时间为2021年12月29日)。这些受试者血浆Lp(a)水平均高于150 nmol/L(>60 mg/dL),且无已知临床明显的心血管疾病。研究主要结局为安全性与耐受性。次要结局包括最长随访150天的Lp(a)血浆水平变化。


研究显示,共有32例成人受试者(平均年龄50岁,53%为女性)被随机分成5组,分别接受安慰剂(n=8)或30 mg(n=6)、100 mg(n=6)、300 mg(n=6)、600 mg(n=6)的SLN360单次皮下给药。皮下用药后随访150天。


总体而言,32例受试者Lp(a)基线水平的中位值为224 nmol/L(IQR:188-278),而不同治疗组受试者Lp(a)基线水平的中位值从171 nmol/L到285 nmol/L不等。


▲32例受试者基线特征(图片来源:参考资料[1])


研究分析结果表明,在单次注射给药后的60天期间,受试者循环Lp(a)水平呈现出明显的药物剂量依赖性疗效,值得关注的是,在此期间Lp(a)水平降低幅度高达79%~98%!


而在单次注射给药后的150天期间,安慰剂组以及30 mg、100 mg、300 mg、600 mg给药组患者,Lp(a)的最大中值变化分别为-20(IQR:-61至3)nmol/L、-89(IQR:-119至-61)nmol/L、-185(IQR:-226至-163)nmol/L、-268(IQR:-292至-189)nmol/L、-227(IQR:-270至-174)nmol/L。


与此同时,安慰剂组以及30 mg、100 mg、300 mg、600 mg给药组患者,Lp(a)的最大中位百分比变化分别为-10%(IQR:-16%至1%)、-46%(IQR:-64%至-40%)、-86%(IQR:-92%至-82%)、-96%(IQR:-98%至-89%)和-98%(IQR:-98%至-97%)。



▲Lp(a)水平中位百分比变化,线条从上到下分别为安慰剂、30 mg、100 mg、300 mg、600 mg治疗组(图片来源:参考资料[1])


值得强调的是,以300 mg或600 mg这两种最大剂量给药的受试者,治疗150天后,其载脂蛋白(a)的水平仍比基线低70%~80%。


安全性方面,SLN360总体安全性和耐受性良好,仅注射部位观察到轻度不良反应。此外,1例受试者发生了2起严重不良事件,被判定为与研究药物无关。


总体而言,对于无已知心血管疾病且Lp(a)水平较高的受试者而言,siRNA药物SLN360耐受性良好,且受试者血浆Lp(a)水平呈剂量依赖性降低。研究结果支持在更大样本量以及更广泛人群中进一步评估siRNA药物SLN360的安全性和有效性。


JAMA同期发表的评论文章指出,目前我们很难通过饮食或生活方式干预的方式来调节人体Lp(a)水平,此外特异性降低Lp(a)的药物目前也尚缺乏,因此针对Lp(a)水平领域的探索显得意义重大。随着对动脉粥样硬化性疾病认识的不断深入,靶向Lp(a)治疗也越来越受到重视。


siRNA药物SLN360可降低Lp(a)水平达46%~98%,且Lp(a)降低的持续时间呈剂量依赖性,可持续至给药后至少150天。未来Lp(a)有望成为心血管疾病治疗中的又一重要靶点,我们有望通过此类药物进一步降低Lp(a)相关的心血管剩余风险。

点击文末“阅读原文/Read more”,即可访问JAMA官网阅读完整论文。

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参考资料

[1] Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels. JAMA. Published online April 03, 2022. doi:10.1001/jama.2022.5050

[2] Ference BA. The Potential Clinical Benefit of Lowering Lipoprotein(a). JAMA. Published online April 03, 2022. doi:10.1001/jama.2022.5333


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