降低血脂Lp(a)高达98%！JAMA重磅：一次注射，持续150天降低心血管残余风险！
▎药明康德内容团队编辑
脂蛋白(a)[Lp(a)]水平的升高为动脉粥样硬化心血管疾病，包括冠心病、缺血性脑卒中、外围血管疾病、钙化性主动脉瓣狭窄等的独立危险因素。然而，目前尚未有选择性地降低Lp(a)的药物获批。
既往研究提示，对于具有动脉粥样硬化心血管疾病或相同风险因素的患者，靶向PCSK9的siRNA药物不仅可有效降低患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且Lp(a)水平也呈现显著降低。
近日，siRNA药物在降低Lp(a)水平方面的积极探索再次取得重要成果！一项名为APOLLO的临床1期研究的探索结果表明，siRNA药物SLN360可降低Lp(a)水平达46%~98%，其疗效呈现出剂量依赖性。不仅如此，SLN360疗效可持续至少150天，并表现出良好的药物安全性与耐受性。
相关重要试验结果在第71届美国心脏病学会年会（ACC 2022）上公布，并同步发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。
截图来源：JAMA
Lp(a)是一种具有高度多态性的脂蛋白分子，几乎全部在肝脏中合成。大量研究表明，即使有效降低动脉粥样硬化心血管疾病患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，Lp(a)仍会增加未来心血管疾病的发生风险，因此将Lp(a)作为新的治疗靶点具有重要的临床意义。
小干扰核糖核酸（siRNA）具有分子小、双链干扰核糖核酸的特征。随着靶向PCSK9的siRNA药物的问世，单次注射用药即可维持LDL-C长期较低水平有望成为现实。那么，siRNA药物是否能用于维持Lp(a)的长期降低呢？
APOLLO研究是一项单次给药剂量递增、首次人体（first-in-human）1期临床试验，旨在评估siRNA药物的安全性与耐受性，以及不同药物剂量下Lp(a)血浆浓度的变化。研究中所采用的siRNA药物名为SLN360，其主要通过降解LPA基因转录的信使RNA，从而发挥降低Lp(a)水平的作用[LPA基因主要负责编码Lp(a)特征性蛋白成分，即载脂蛋白(a)表型]。
当前这项临床试验招募了来自美国、英国、澳大利亚5个医疗中心的成人受试者（入组时间为2020年11月18日至2021年7月21日，末次随访时间为2021年12月29日）。这些受试者血浆Lp(a)水平均高于150 nmol/L（>60 mg/dL），且无已知临床明显的心血管疾病。研究主要结局为安全性与耐受性。次要结局包括最长随访150天的Lp(a)血浆水平变化。
研究显示，共有32例成人受试者（平均年龄50岁，53%为女性）被随机分成5组，分别接受安慰剂（n=8）或30 mg（n=6）、100 mg（n=6）、300 mg（n=6）、600 mg（n=6）的SLN360单次皮下给药。皮下用药后随访150天。
总体而言，32例受试者Lp(a)基线水平的中位值为224 nmol/L（IQR：188-278），而不同治疗组受试者Lp(a)基线水平的中位值从171 nmol/L到285 nmol/L不等。
▲32例受试者基线特征（图片来源：参考资料[1]）
研究分析结果表明，在单次注射给药后的60天期间，受试者循环Lp(a)水平呈现出明显的药物剂量依赖性疗效，值得关注的是，在此期间Lp(a)水平降低幅度高达79%~98%！
而在单次注射给药后的150天期间，安慰剂组以及30 mg、100 mg、300 mg、600 mg给药组患者，Lp(a)的最大中值变化分别为-20（IQR：-61至3）nmol/L、-89（IQR：-119至-61）nmol/L、-185（IQR：-226至-163）nmol/L、-268（IQR：-292至-189）nmol/L、-227（IQR：-270至-174）nmol/L。
与此同时，安慰剂组以及30 mg、100 mg、300 mg、600 mg给药组患者，Lp(a)的最大中位百分比变化分别为-10%（IQR：-16%至1%）、-46%（IQR：-64%至-40%）、-86%（IQR：-92%至-82%）、-96%（IQR：-98%至-89%）和-98%（IQR：-98%至-97%）。
▲Lp(a)水平中位百分比变化，线条从上到下分别为安慰剂、30 mg、100 mg、300 mg、600 mg治疗组（图片来源：参考资料[1]）
值得强调的是，以300 mg或600 mg这两种最大剂量给药的受试者，治疗150天后，其载脂蛋白(a)的水平仍比基线低70%~80%。
安全性方面，SLN360总体安全性和耐受性良好，仅注射部位观察到轻度不良反应。此外，1例受试者发生了2起严重不良事件，被判定为与研究药物无关。
总体而言，对于无已知心血管疾病且Lp(a)水平较高的受试者而言，siRNA药物SLN360耐受性良好，且受试者血浆Lp(a)水平呈剂量依赖性降低。研究结果支持在更大样本量以及更广泛人群中进一步评估siRNA药物SLN360的安全性和有效性。
JAMA同期发表的评论文章指出，目前我们很难通过饮食或生活方式干预的方式来调节人体Lp(a)水平，此外特异性降低Lp(a)的药物目前也尚缺乏，因此针对Lp(a)水平领域的探索显得意义重大。随着对动脉粥样硬化性疾病认识的不断深入，靶向Lp(a)治疗也越来越受到重视。
siRNA药物SLN360可降低Lp(a)水平达46%~98%，且Lp(a)降低的持续时间呈剂量依赖性，可持续至给药后至少150天。未来Lp(a)有望成为心血管疾病治疗中的又一重要靶点，我们有望通过此类药物进一步降低Lp(a)相关的心血管剩余风险。
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参考资料
[1] Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels. JAMA. Published online April 03, 2022. doi:10.1001/jama.2022.5050
[2] Ference BA. The Potential Clinical Benefit of Lowering Lipoprotein(a). JAMA. Published online April 03, 2022. doi:10.1001/jama.2022.5333
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