9大因素对糖尿病影响不同！《自然-医学》：个体化降糖治疗新突破
▎药明康德内容团队编辑
2型糖尿病（T2DM）是由多种因素综合作用导致的慢性代谢性疾病，可有不同的内在型及复杂的临床表型。但在实际的临床诊疗中，T2DM存在的显著异质性在很大程度上被忽视。
近日，《自然》子刊Nature Medicine发表了一项来自英国邓迪大学研究团队的重磅研究。研究人员将复杂的T2DM表型简化为可视化、易于理解的树状二维模型，并揭示了不同表型的患者开始接受胰岛素治疗时间、慢性肾病、糖尿病视网膜病变或主要不良心血管事件的发生差异。
分析结果揭示，具有糖尿病视网膜病变风险的患者与具有心血管事件发生风险的患者在表型上存在不同特征。此外，不同表型T2DM患者接受不同的降糖药物疗效特征也不相同。未来我们有必要在T2DM患者的个体化治疗中将这些表型因素纳入考量，从而更好的对患者进行临床管理。
截图来源：Nature Medicine
T2DM是一种复杂的慢性疾病，表型具有相当大的异质性。遗传学研究表明，多种致病因素可影响T2DM的发生发展过程，绝大多数T2DM患者均存在多种不同类型分子信号通路的改变。但是，在T2DM患者的临床管理中，其表型存在的显著差异在很大程度上被忽视。
当前研究人员基于电子病例常规收集了23137例苏格兰新诊断T2DM患者的临床数据，并利用反向图嵌入（DDRTree）算法对数据进行降维，建立可视化、易于理解的树状二维模型，从而将T2DM的复杂表型特征进行简化。
9大指标反映患者特征
研究中纳入分析的9种T2DM相关表型特征包括：HbA1c、体重指数（BMI）、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、丙氨酸转氨酶（ALT）、肌酐、收缩压（SBP）以及舒张压（DBP）。
二维树状图中的每1个点均代表1例患者，以树状图中心点为参照，离中心点越远（即树分支远端），患者表型特征越明显。
▲9种表型因素在树状模型中的分布：位于树状图左上分支上的患者HDL-C水平较高；右上分支上的患者血压和胆固醇水平较高，并具有中等程度的高血糖；右下分支上患者具有肥胖、高血糖、甘油三酯水平较高和HDL-C水平较低的特征。（图片来源：参考资料[1]）
分析结果显示，不同T2DM患者之间，HDL-C、SBP以及DBP水平的差异程度最高，其次是总胆固醇和甘油三酯，接着是HbA1c和BMI，差异程度最小的表型特征为肌酐和ALT。
结合ADOPT随机对照临床研究中的患者数据（该研究检测了患者胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗水平）对模型进行验证，研究人员进一步发现，确诊时HDL-C水平较高的患者，胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗水平表现出较低的表型特征。此外，HbA1c和血压较高的T2DM患者，确诊时尿微量白蛋白的水平也出现轻度升高。
不同表型对并发症、药物治疗影响
T2DM诊断时的表型差异对患者预后又有何影响呢？为了揭示这个答案，当前研究人员纳入了4种预后结果进行分析，包括胰岛素起始治疗时间、发生重度糖尿病视网膜病变以及相关事件的时间、发生慢性肾病（CKD）的时间、发生主要不良心血管事件（MACE）的时间。
分析结果显示：
确诊时肥胖、血脂异常程度最为明显的T2DM患者，需要开始接受胰岛素治疗的时间越早，慢性肾病和主要不良心血管事件的发生风险也更高；
确诊时合并有血压较高、高血糖以及血脂异常的患者，糖尿病视网膜病变及其相关事件的发生风险更高。
值得关注的是，尽管最早需要开始接受胰岛素治疗的患者存在胰岛素抵抗以及HbA1c水平更高、肥胖程度更为明显、HDL-C水平较低的表型特征，但是却并不伴有更高水平的基因型或表型胰岛β细胞功能缺陷。
这表明，胰岛素抵抗或许才是血糖水平恶化的最强决定因素，BMI与HbA1c水平的升高、HDL-C水平与β细胞葡萄糖敏感性降低起到的作用可能相对较弱。
利用ADOPT随机对照临床研究中的数据，当前研究人员探索了T2DM表型差异对不同降糖药物疗效的影响。ADOPT研究共纳入4150例患者，患者随机分组后分别接受二甲双胍、磺酰脲类或噻唑烷二酮类降糖药进行治疗。
分析结果显示：表型特征为肥胖、高血糖的患者更快出现二甲双胍、磺酰脲类降糖药物治疗失败；而表型特征为脂肪代谢障碍水平较高，但肥胖基因风险较低的患者更容易出现噻唑烷二酮类降糖药物治疗失败。研究人员解释，这可能与噻唑烷二酮类降糖药物增加皮下脂肪的作用机制有关。
小 结
总体而言，当前这项分析揭示了不同表型对T2DM发病、患者预后以及药物疗效的潜在影响。通过生活方式或药物治疗干预，我们可改善可调控表型风险因素，如血压、血脂、BMI和HbA1c等，从而影响患者在表型树中所处的位置，并降低其后续并发症的发生风险。
研究人员强调，当前研究将复杂的T2DM表型简化为可视化并且易于理解的二维模型，将有助于临床医生以及患者加速对疾病特征的理解、判断在糖尿病总体人群中所处的位置、促进治疗过程的开展，因此研究结果具有极其显著的意义。
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参考资料
[1] Nair, A.T.N., Wesolowska-Andersen, A., Brorsson, C. et al. Heterogeneity in phenotype, disease progression and drug response in type 2 diabetes. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01790-7
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