未来验血就能发现结直肠癌？《自然》子刊综述3类筛查方法，这个年纪就要开始做
▎药明康德内容团队编辑
结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，大多数患者就诊时已处于肿瘤进展期，预后效果差。筛查是降低结直肠癌发病率和病死率最有效的手段，但是目前结直肠癌筛查手段仍未得到普遍应用。
当前不同国家或地区的结直肠癌筛查率均不理想（约为20%）。近日，《自然》子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表重磅综述，围绕不同的结直肠癌筛查技术、临床指南推荐以及最有希望改变筛查现状的新型技术，展开详细阐述。
文章强调，非侵入性结直肠癌筛查技术——粪便免疫化学检测（FIT）由于其特异性和灵敏性均较高，且成本相对较低，目前已经成为全球结直肠癌筛查的最常用手段。此外，基于外周血液或影像学检测的新型筛查技术，有望在提高依从性的基础上进一步提高结直肠癌筛查率！
截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
结直肠癌主要起源于腺瘤性肠道息肉、广基锯齿状腺瘤/息肉等癌前病变，绝大多数结直肠癌早期进展缓慢，因此通过筛查有望发现癌前病变和早期结直肠癌。然而，包括绝大多数经济水平较高的国家在内，大众对于结直肠癌筛查的依从性仍然较低。
文章指出，目前有多种结直肠癌筛查方式可供选择，包括：
以粪便样本为基础的检测：
FIT（灵敏性：79%；特异性：94%）
多靶点粪便DNA检测（mtsDNA，灵敏性：92%；特异性：87%）
以血液样本为基础的检测：
外周血Septin9基因甲基化检测（灵敏性：48.2%~68%；特异性：80%~91.5%）
以影像学为基础的检测：
CT结肠成像（≥ 6 mm腺瘤灵敏性：73%~98%；特异性：89%~91%）
结肠胶囊内镜（≥ 6 mm息肉灵敏性：88%；特异性：82%）
乙状结肠镜检查
结肠镜检查
根据人群风险、医疗资源等因素考量，全球不同国家或地区对结直肠癌筛查方式的推荐存在一定差异。
最广泛应用的手段：FIT
全球绝大多数结直肠癌筛查项目采用的检测方法主要基于粪便隐血检查。粪便隐血检查的基本原理是检测粪便样本中的人体血红蛋白，主要包括FIT和愈创木脂化学法。
目前全球结直肠癌筛查最常用的方法是FIT。相较于愈创木脂化学法利用非特异性过氧化酶反应检测人体血红蛋白，FIT利用特异性单抗进行检测，因此在结直肠癌的筛查中具有较高的灵敏性及特异性。此外，FIT操作较为便捷、患者可居家完成，因此已经逐渐取代传统愈创木脂化学法。
总体而言，在结直肠癌的筛查中，FIT的灵敏性约为79%、特异性约为94%。FIT筛查可使结直肠癌的发生率降低22%，而随着时间的推移，FIT重复检测次数的增加，总体检测灵敏性也将进一步提高。不过值得关注的是，FIT对晚期腺瘤的检测灵敏性相对较低。
美国和欧洲开展的多项随机试验的结果均显示：无论在何种背景下，相较于结肠镜检查，人们更愿意选择FIT的筛查方法。
尽管单次FIT的灵敏性要低于结肠镜检查，但考虑到FIT的人群参与度更高，因此从整体人群层面来看，单次FIT检测或许可以产生与单次结肠镜检查相同的效能。此外，每年或每两年进行一次FIT筛查，将进一步提高结直肠癌和癌前病变的累积检出率，因此FIT筛查策略最终带来的效力或将不逊色于每10年进行一次的结肠镜检查。
文章指出，相较于FIT，结肠镜检查具有更高的并发症发生风险（FIT筛查并发症发生率为11‰，结肠镜筛查并发症发生率为16‰）。相关研究模型指出，FIT或许是45岁~49岁人群最具成本效益的筛查选择。
肠道筛查金标准：结肠镜检查
结肠镜检查是美国最常见的结直肠癌筛查方式，此外包括德国、波兰等在内的国家或地区也在广泛应用。目前普遍认为结肠镜检查+病理活检是诊断结直肠癌的最佳方法，其优点在于可直视肠腔，灵敏性非常高，并且有望在发现病变的同时就清除病灶。
多项病例对照或前瞻性队列研究的评估结果显示，与未接受结肠镜筛查的患者相比，接受结肠镜筛查的患者相关癌症（包括近端结直肠癌和远端结直肠癌）的死亡率降低了29%~68%。
值得一提的是，结肠镜检查可发现许多微小或较小的腺瘤、广基锯齿状息肉，但是其中仅有一小部分最终可能进展为结直肠癌。
▲结肠镜下的广基锯齿状病灶（图片来源：参考资料[1]）
文章强调，结肠镜检查的缺点是其具有侵入性。此外，结肠镜检查需要做检查前的肠道准备，且检查本身还存在并发症（如穿孔或出血）的发生风险。随机试验的结果显示，人们对结肠镜检查的依从性要低于FIT。
不同国家对筛查年龄、方法的推荐
结直肠癌的发病率随着年龄的增长而逐渐增加，并且在50岁左右迎来拐点，发病风险进一步升高。目前《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）》推荐一般人群40岁起接受结直肠癌风险评估。
指南指出，“结肠镜是结直肠癌筛查的金标准（强推荐，GRADE 证据分级：高），FIT适用于结直肠癌筛查，其对结直肠癌诊断灵敏度较高， 但对癌前病变灵敏度有限（强推荐，GRADE 证据分级：中）”。
此外，当前文章对全球不同国家或地区的结直肠癌筛查策略和指南推荐进行了汇总：
美国主要指南均建议年龄为45岁~85岁的人群应接受结直肠癌筛查（可选择多种方式，最主要推荐为结肠镜）；
欧洲多部指南则推荐年龄为50岁~74岁的人群接受结直肠癌的筛查（主要为两年一次FIT）；
英国推荐采用两年一次的FIT对年龄为50岁~74岁的人群进行筛查；
加拿大预防保健工作组推荐年龄为50岁~74岁的人群接受结直肠癌筛查（筛查方法包括两年一次FIT）；
澳大利亚建议年龄为55岁~75岁的人群接受两年一次的FIT筛查；
日本为40岁及以上的人群（无年龄上限）提供每年一次的FIT筛查服务；
韩国为50岁及以上人群提供两年一次的FIT筛查服务。
结直肠癌筛查技术的未来
可以看到，对于绝大多数开展结肠癌筛查项目的国家或地区而言，所采用的检测方式主要为两年一次的粪便隐血检查或FIT。不过，无论采用何种方式，目前结直肠癌的筛查率均十分不理想（通常接近20%）。因此，开发能够进一步提高依从性的非侵入性筛查方式就显得尤为必要。
▲新型在研结直肠癌筛查技术示意图（图片来源：参考资料[1]）
▲新型在研结直肠癌筛查技术汇总（图片来源：参考资料[1]）
文章指出，目前有5种基于血液（涉及ctDNA、cfDNA等）的结直肠癌筛查技术正处于研究之中，这些技术不仅有望成为FIT和结肠镜检查的替代方法、改变结直肠癌的筛查现状，甚至还可能为其他类型肿瘤的早期筛查带来突破。
例如，其中来自GRAIL的检测技术可通过外周血对乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌以及血液恶性肿瘤等进行泛癌种早期检测。验证研究证实，检测在泛癌种中的特异性达到了99.5%，敏感性为51.5%；对于结肠癌而言，检测的总体灵敏性为82.0%。目前该技术在美国已经获批商业应用于实验室研发检测。
此外，新型影像学筛查手段，包括结肠胶囊内镜、MR结肠成像、CT胶囊等，目前相关研究也正在积极开展。未来非侵入性筛查手段将在结直肠癌的筛查中发挥越来越重要的作用。
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参考资料
[1] Shaukat, A., Levin, T.R. Current and future colorectal cancer screening strategies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2022). https://doi.org/10.1038/s41575-022-00612-y
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