乳腺癌治疗里程碑！晚期两次治疗失败也能力挽狂澜，这款药带来“命运”转折！

▎药明康德内容团队编辑

约有15%~20%的乳腺癌患者为HER2过表达亚型，尽管抗HER2靶向治疗改善了这部分患者的生存结局，但大多数患者可能因获得性耐药而出现疾病进展。

HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方面，治疗方案通常包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及紫杉烷类药物；二线治疗方面，基于EMILIA试验的结果，目前抗体药物偶联物（ADC）恩美曲妥珠单抗已经获批成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗用药。需要指出的是，目前恩美曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌尚无统一的后线治疗（即三线治疗）标准。此外，目前HER2阳性晚期乳腺癌尚难以治愈，临床上患者亟需新型、有效的治疗方案。

2023年4月19日，医学领域顶尖学术期刊《柳叶刀》（THE LANCET）重磅公布DESTINY-Breast02试验的结果，为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了全新希望。研究结果证实，接受一线疗法、二线疗法（ADC类药物）均失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，德曲妥珠单抗仍能发挥“力挽狂澜”般的疗效。研究中近九成患者生存时间达1年以上，近2/3的患者生存时间达2年以上！

不仅如此，无论患者激素受体状态如何、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗、是否伴有内脏转移或脑转移，德曲妥珠单抗治疗相较于医生选择的传统治疗方案均具有显著的疗效优势，晚期耐药或难治性患者迎来“命运”（DESTINY）转折！

截图来源：THE LANCET

论文指出，在当这项名为DESTINY-Breast02的试验启动时，恩美曲妥珠单抗治疗失败的患者可选择的治疗方案有：拉帕替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合其他单药化疗。

不过，这些方案为患者带来的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）数据均不理想（ORR约为9%~27%；中位PFS约为3.3个月至6.1个月），晚期二线治疗失败的患者亟需更有效的治疗方案。

近80%患者伴有内脏转移，近20%患者伴有脑转移

德曲妥珠单抗是一种ADC类药物，由人源化的单克隆抗HER2抗体、可裂解连接子、细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂结合组成。2期单臂试验DESTINY-Breast01的最新结果显示，德曲妥珠单抗能为恩美曲妥珠单抗治疗失败的患者带来持续疗效，患者的中位PFS达到了19.4个月，中位总生存期（OS）达到了29.1个月，ORR达到了62%。

在DESTINY-Breast01研究结果的基础上，研究人员开展了当前这项名为DESTINY-Breast02的随机、标签开放、多中心、Ⅲ期试验，并纳入全球227个医学中心超600例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。在这项试验中，研究人员进一步比较了德曲妥珠单抗或医生选择的方案用于恩美曲妥珠单抗耐药或难治性的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性（主要终点为盲法独立中心评估的PFS）。

2018年9月6日至2020年12月31日期间，共有608例HER2阳性转移性乳腺癌患者以2:1的比例被随机分配接受德曲妥珠单抗（n=406）或医生选择的方案（n=202）治疗。德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组患者的中位年龄分别为54.2岁和54.7岁；分别有316例（78%）和160例（79%）患者报告有内脏转移；基线时分别有74例（18%）和36例（18%）患者伴有脑转移；从初始诊断到研究治疗的中位时间分别为53.7个月和54.9个月；患者既往在转移性或局部晚期阶段接受全身性治疗的中位线数均为二线。

截至2022年6月30日（最后1例患者随机分配治疗后第18个月），德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组分别有94例（23%）和5例（3%）患者仍在接受治疗。此时，德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组的中位随访时间分别为21.5个月和18.6个月。

图片来源：123RF

近2/3患者生存时间达2年以上，中位生存时间超3年！

分析数据显示，德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组患者的中位PFS分别为17.8个月和6.9个月（HR=0.36；95%CI=0.28~0.45；p<0.0001）。德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组患者12个月的PFS率分别为62.3%和27.2%，24个月的PFS率则分别为42.2%和13.9%。

预设亚组分析的结果显示，无论患者激素受体状态如何、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗、是否伴有内脏转移或脑转移，接受德曲妥珠单抗治疗的PFS均要优于接受医生选择的治疗。

此外，德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组患者的中位OS分别为39.2个月和26.5个月（HR=0.66；95%CI=0.50~0.86；p=0.0021）。两组患者的OS差异达到统计学显著性。德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组患者12个月的OS率分别为89.4%和74.7%，24个月的OS率则分别为65.9%和54.3%。

2次治疗失败的患者，仍有70%起效！

经盲法独立中心评估，德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组患者的ORR分别为70%（283例）和29%（59例）。此外，德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组分别有14%（57例）和5%（10例）的患者实现完全缓解，56%（226例）和24%（49例）的患者达到部分缓解。德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组患者的中位缓解持续时间分别为19.6个月和8.3个月。

安全性方面，研究中最常见的治疗期间出现的不良事件为恶心（德曲妥珠单抗组和医生选择治疗组分别有73%和37%）、呕吐（38% vs. 13%）、脱发（37% vs. 4%）、疲劳（36% vs. 27%）、腹泻（27% vs. 54%）和掌跖红细胞感觉障碍（2% vs. 51%）。

研究人员强调，当前这项研究系“首个针对恩美曲妥珠单抗治疗失败的患者的Ⅲ期试验”。研究结果证实了德曲妥珠单抗能为更晚期乳腺癌患者带来显著且有临床意义的生存获益。此外，这项研究还“首次”在随机试验中证实，一种ADC类药物耐药或难治性的患者，或可继续使用另外一种ADC类药物进行治疗。因此，未来我们仍需进一步开展研究确定ADC类药物的最佳治疗顺序。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问THE LANCET官网阅读完整论文。

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参考资料

[1] Fabrice André et al, Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. THE LANCET. Doi: 10.1016/S0140-6736(23)00725-0

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