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每日1次,长效降压!JAMA:创新降压药直击“顽固血压”

医学新视点 医学新视点 2023-11-23

▎药明康德内容团队编辑


高血压是引起全球心血管疾病发病率和死亡率的主要原因。高血压患者中有5%~30%的患者在改善生活方式的基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药(包括一种噻嗪类利尿剂)至少4周,诊室外和诊室血压仍未达标,或使用≥4种药物才能使血压达标,称为“难治性高血压”。临床上,难治性高血压患者血压达标问题一直是巨大挑战。


研究显示,大约有20%的难治性高血压患者存在醛固酮升高,且这种升高与血压升高呈正相关,原因可能是醛固酮促进了水钠潴留、炎症、动脉硬化和氧化应激等,进一步促使难治性高血压形成。因此,通过抑制醛固酮合酶来减少醛固酮的合成,十几年来都是高血压治疗的药物靶点。


近日,《美国医学会杂志》(JAMA)发表Target-HTN试验结果,表明醛固酮合成酶抑制剂MLS-101(lorundrostat)可有效降低难治性高血压患者的血压水平,安全性较好。


截图来源:JAMA


Target-HTN试验是一项多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照、剂量范围明确的临床试验。研究人员纳入年龄>18岁,诊室高血压≥130 mmHg,服用≥2种最大耐受剂量降压药治疗4周及以上的高血压患者200例,其中肾素活性(PRA)≤1.0 ng/ml/h或醛固酮水平≥1.0 ng/dl(基于晨起测量结果)的受试者入组研究队列1(163例);PRA>1.0 ng/ml/h的受试者入组研究队列2(37例)。两组受试者均接受2~4周预筛选,2周的安慰剂导入期后开始为期8周的治疗,双盲治疗完成后2~4周开始接受随访。


研究队列1的受试者平均基线诊室收缩压为142.2 mmHg,平均基线诊室舒张压为81.5 mmHg,研究人员以1:1:1:1:1:1的比例将受试者随机分配至5种不同剂量的lorundrostat组(每日一次:12.5 mg、50 mg或100 mg;每日两次:12.5 mg或25 mg)或安慰剂组;研究队列2的受试者平均基线诊室收缩压为139.1 mmHg,平均基线诊室舒张压为79.1 mmHg,研究人员以1:6的比例将受试者随机分配安慰剂组或lorundrostat(100 mg)。


每日一次50 mg或100 mg剂量的lorundrostat降压效果更好



研究主要疗效终点为基线至第8周治疗结束诊室收缩压变化。队列1中,相比于安慰剂组,每日一次50 mg或100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压降幅更明显。


治疗第8周时,安慰剂组受试者平均诊室收缩压变化为-4.1 mmHg,而经安慰剂调整后,每日一次的12.5 mg、50 mg或100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压变化为-1.5 mmHg(P=0.71)、-9.6 mmHgP=0.01)和-7.8 mmHgP=0.04);每日两次的12.5 mg或25 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压下降情况也类似。


▲队列1中基线至第8周受试者诊室血压变化(截图来源:参考文献[2])

(蓝色:每日1次,12.5 mg;粉色:每日2次,25 mg;深绿色:每日1次,100 mg;浅绿色:每日2次,12.5 mg;灰色:每日1次,50 mg;橙色:安慰剂;CDD为累积日剂量;箱式图中粗水平线表示中位数,圆圈表示平均值;箱底和箱顶表示最小血压和最大血压的变化)


舒张压、24小时动态血压等次要疗效终点与主要疗效终点结果基本一致



次要疗效终点包括诊室舒张压变化、24小时动态血压变化、治疗第7周或第8周诊室血压<130/80 mmHg的受试者比例。


1)诊室舒张压变化:相比于安慰剂组,每日一次50 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室舒张压下降5.5 mmHgP=0.02),其他剂量在降低诊室舒张压方面与安慰剂无差异。


2)24小时动态血压:每日一次12.5 mg至100 mg的lorundrostat降压效果似乎呈现出剂量反应关系,数值上优于安慰剂组,但差异过小。


3)试验结束时诊室血压<130/80 mmHg的受试者比例:使用安慰剂和不同剂量的lorundrostat受试者达标比例之间无差异。


肥胖人群、噻嗪类利尿剂合并给药对降压效果影响明显



预先指定的亚组分析关注了体重指数(BMI)、噻嗪类利尿剂合并给药对降压效果的影响。


结果显示,肥胖受试者使用lorundrostat降压效果更明显。


  • BMI≥30kg/m2的受试者:相比于安慰剂组,接受每日一次的50 mg和100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压变化分别为-16.7 mmHg和-12.3 mmHg。

  • BMI为25~30kg/m2的受试者:相比于安慰剂组,接受每日一次的50 mg和100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压变化分别为2.2 mmHg和-4.5 mmHg。

噻嗪类利尿剂合并给药的受试者使用lorundrostat降压效果更明显:比于安慰剂组,接受每日一次的50 mg和100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压变化分别为-12.9 mmHg和-10.0 mmHg。未合并使用利尿剂的受试者,血压下降幅度更低。


队列2和队列1中,接受每日一次100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压变化相似。


使用lorundrostat安全性可控



安全性方面,试验期间无一例受试者死亡,共发生3例严重不良事件,其中1例被认为与治疗相关。队列2中接受每日1次的100 mg剂量的lorundrostat试者出现低钠血症,停药处理。整体而言,共发生了110起不良事件,多为轻度不良事件,整个试验期间患者未出现肾上腺皮质功能不全6例受试者血清钾水平超过6 mmol/l,通过调整用药剂量或停药后纠正。


小结



根据《中国高血压健康管理规范(2019)》的建议,长效钙拮抗剂(CCB)、利尿剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、 β受体阻滞剂均可作为难治性高血压的起始和联合用药,多以ACEI+ CCB+噻嗪类利尿剂的三联治疗方案为主,必要时再选择其他非一线降压药。如果患者仍未达标,可根据患者临床特点联合其他降压药物,如盐皮质激素受体拮抗剂(MRA,也称“醛固酮受体拮抗剂”),需要注意的是使用前应评估患者肾功能和潜在高血钾风险。从本次研究结果来看,尚未有迹象表明lorundrostat会影响皮质醇的合成,而由于抑制了醛固酮的合成,因此有6例患者血清钾水平超过6 mmol/l,需要降低用药剂量或停药。

JAMA发表的同期社论表示,对于探索性分析的结果应慎重解释,其中有2个方面需要临床重点关注:


1)接受噻嗪类利尿剂合并治疗的患者中,校正安慰剂后的平均收缩压下降幅度近乎是未接受利尿剂患者的2倍之多,该结果支持了难治性高血压患者多为钠潴留状态,需要使用双重利尿剂来优化患者的血压反应。


2)研究中接近一半的患者为肥胖(BMI≥30 kg/m2),这类患者的降压幅度似乎是BMI<30 kg/m2患者的两倍之多,佐证了肥胖与醛固酮含量相对过量和钠潴留证据相一致。但目前尚不清楚肥胖患者使用lorundrostat降压效果更好,是否与同时使用了噻嗪类利尿剂有关。


总之,这项研究结果显示,使用lorundrostat治疗难治性高血压患者耐受性良好,每日1次的50 mg和100 mg剂量降压效果尤其明显。


点击文末“阅读原文/Read more”,即可访JAMA官网阅读完整论文。


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参考资料

[1] Williams B. A New Dawn for Aldosterone as a Therapeutic Target in Hypertension.JAMA. Published online September 10, 2023. doi:10.1001/jama.2023.17087

[2] Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al. Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online September 10, 2023. doi:10.1001/jama.2023.16029

[3] 国家心血管病中心,中国医学科学院阜外医院,中国疾病预防控制中心,等.中华心血管病杂志, 2020,48(01) : 10-46. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2020.01.004


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