半数儿童青少年均近视！关注阿托品滴眼液3大核心问题
▎药明康德内容团队编辑
根据中国国家卫生健康委员会公布的数据，2020年中国儿童青少年近视患病率为52.7%。预防近视发生、延缓近视进展、防止病理性近视的发生备受广大家长和临床医生的关注。
尽管过去的十几年里，包括ATOM试验、LAMP试验、CHAMP3试验在内的多项临床研究均表明，使用阿托品滴眼液延缓儿童近视发展是一种安全有效的干预措施，但关于阿托品滴眼液的最佳浓度尚存争议。此外，阿托品滴眼液的长期安全性也有待验证，迄今为止，关于使用阿托品滴眼液延缓近视的临床试验仅为期5年，国际上尚无统一的阿托品滴眼液使用规范和指南，目前中国国家药品监督管理局也尚未正式批准阿托品滴眼液应用于临床，部分省份可能以院内制剂方式经省级药监部门批准在院内有条件的情况下使用。
阿托品滴眼液防控近视效果究竟如何？最佳浓度应为多少？哪个年龄段的儿童更适合用阿托品滴眼液？是否有更长时间的随访观察结果？《医学新视点》为您盘点阿托品滴眼液防控近视的相关前沿进展，篇幅有限，如您想了解更多相关内容，可扫描下方二维码获取更多资讯。
阿托品滴眼液是如何防控近视的？
目前，关于阿托品滴眼液防控近视的作用机制尚不明确。最初，有学者发现使用阿托品后由于睫状肌麻痹可以导致远视漂移，猜测阿托品可以通过抑制调节来达到延缓近视的目的。但后来发现阿托品也可以抑制没有调节力的小鸡近视进展，提示可能存在非调节机制，也有研究认为阿托品防控近视的靶点可能在脉络膜组织。总之，关于阿托品对人眼近视防控作用机制，仍有待进一步研究。
不同浓度的阿托品，哪种浓度效果更佳？
目前，关于不同浓度的阿托品滴眼液对近视的防控效果研究仍在探索中，包含有1%、0.5%、0.01%、0.02%、0.025%、0.05%等不同浓度。其中，1%的高浓度阿托品用于近视的研究开始于20世纪60年代，在新加坡开展的ATOM1研究表明1%高浓度阿托品可有效延缓中低度近视进展，但会产生睫状肌麻痹和瞳孔散大等不良反应，无严重并发症，临床实践中使用并不广泛。此后，各国研究人员开始探索不同浓度的阿托品在防控近视方面的作用。
不同浓度的阿托品中，浓度低于0.1%的低浓度阿托品因药物安全性更高，患者依从性更好，成为临床主要研究方向。目前，低浓度阿托品研究集中在亚洲国家，虽然多数研究为回顾性研究，但也基本验证了低浓度阿托品防控近视的有效性。
ATOM2研究表明0.5%、0.1%和0.01%浓度的阿托品均可有效控制近视进展，其中0.01%低浓度阿托品是有效性和安全性达到最佳平衡的浓度。在中国香港开展的LAMP研究包含浓度0.05%、0.025%和0.01%的阿托品，结果显示，在仅考虑控制近视效果的前提下，0.05%浓度的阿托品是延缓近视的最优浓度，更适合亚洲儿童。在韩国开展为期1年的研究纳入了0.05%、0.025%和0.01%浓度的阿托品，显示0.05%浓度阿托品延缓近视效果优于其他浓度阿托品。在北美和欧洲开展的为期3年的CHAMP3研究对比了0.01%和0.02%浓度阿托品的效果和安全性，结果表明，0.01%的低浓度阿托品可有效减缓6~10岁儿童眼轴延长和度数进展，安全可靠。
但最近发表于JAMA Ophthalmology的一项研究显示，0.01%低浓度阿托品在24个月治疗期内并不能延缓美国5~12岁近视儿童近视进展或眼轴延长，文章分析可能与纳入受试者有关，该研究招募的亚洲儿童较少（近视进展较快），黑人儿童较多（近视进展较慢）。此外，由于种族和虹膜颜色影响睫状肌麻痹，因此二者也被认为可能影响不同浓度阿托品在延缓近视方面的作用和安全性。
总之，整体而言，多数研究证实单用低浓度的阿托品可延缓近视进展，但不同的短期临床试验结果也存在有差异，确定低浓度的阿托品的长期疗效和安全性仍然很有必要。此外，低浓度阿托品仅能用于延缓近视进展，至于能否预防近视的发生，目前相关研究较少，证据也并不充分，有待更多研究加以佐证。
阿托品滴眼液的最佳使用年龄？
根据《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2022）》建议：年龄为4岁至青春期（青春期一般指14~17岁和18~25岁2个阶段）的近视人群，伴或不伴有散光，目前文献报道使用人群年龄为4~16岁，对于＜6岁的儿童，用药需要更加严格的监控和随访。18岁以后的青少年，如近视仍较快进展或用眼负荷仍较大，可考虑适当延长用药时间。
阿托品滴眼液长期安全性如何？
阿托品是睫状肌麻痹和散瞳剂，使用后可能会导致瞳孔扩大、畏光、调节力减弱、视近模糊、停药反弹、过敏性睑缘炎等并发症。若近视者使用低浓度阿托品后出现畏光等难以耐受的不良反应，可能需要终止治疗。瞳孔尺寸每增加1个单位，进入眼睛的光量就成倍增加，可能引起炫光和潜在的视网膜光损伤。不过，在现有的低浓度阿托品研究中，受试者多为暂时性畏光，未出现影响试验而退出试验的情况，且畏光现象在后期都会逐渐消失，对近距离视力基本无影响，过敏反应及全身反应也基本没有出现。
更需要关注的是停药反弹现象和长期反应。目前已经完成的试验中，只在ATOM试验中包含有停药阶段的设计，对于低浓度阿托品的反弹现象仍存疑。此外，由于阿托品滴眼液用于延缓近视的相关研究主要起于2006年，包括ATOM试验在内的相关研究临床试验仅为期5年，长期效果仍不明确。
不过，近日发表于JAMA Ophthalmology的阿托品滴眼液防控近视长期评估研究（ATLAS），评估了参与ATOM1试验受试者20年随访结果，以及参加ATOM2试验受试者10年随访结果。
研究结果显示，ATOM1试验中，17.8%（71/400）使用1%高浓度阿托品的受试者平均等效球镜（SE）变化量和眼轴长度（AL）分别为（-5.20±2.46）D和（25.87±1.23）mm，相比之下安慰剂组分别为（-6.00±1.63）D和（25.90±1.21）mm，两组等效球镜变化量差异为0.80 D（95%CI=-0.25~1.85 D，P=0.13），眼轴长度差异为-0.03 mm（95%CI=-0.65~0.58 mm，P=0.92）。两组受试者在20年内白内障/透镜混浊、近视性黄斑变性或乳头旁β/γ区萎缩的发病率对比无差异。
ATOM2试验的39.5%（158/400）受试者中，使用0.01%、0.1%和0.5%浓度阿托品受试者平均等效球镜变化量分别为（-6.40±2.21）D、（-6.81±1.92）D和（-719±2.87）D；眼轴长度分别为（26.25±1.34）mm、（26.28±0.99）mm和（26.31±1.31）mm。
这项研究结果显示，ATOM1和ATOM2试验最初受试者中，大约1/4在儿童期使用0.01%~1.0%浓度阿托品滴眼液延缓近视治疗2~4年，与治疗后10~20年最终出现屈光不正的差异无关。相比于安慰剂组，1%的高浓度阿托品也并未增加近视或眼部相关并发症的发生率。
小结
总之，就目前相关研究来看，单用低浓度阿托品在延缓近视方面整体而言是安全可靠的，且延缓近视的效果存在一定浓度依赖性。由于近视发病率在亚洲国家更高，且虹膜颜色深浅也会影响治疗效果，所以不同国家不同种族儿童使用阿托品的浓度可能存在差异，最佳临床应用浓度还有待进一步探究。此外，长期应用低浓度阿托品的不良反应以及停药是否存在停药反弹的现象，也需要更多长期研究观察佐证。家长关心的学龄前和学龄前期儿童能否使用阿托品防控近视，这一问题也尚待解决。
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