The Innovation | 新研究：恒河猴和食蟹猴杂交后代成为研究印记基因的有力工具

导 读

基因组印记是一种调控基因表达的基础性表观机制，广泛存在于个体发育的各个阶段，并与疾病的发生密切相关。然而，目前的研究还无法准确描绘灵长类组织中的印记基因的状态，这意味着我们还未完全跨越研究印记基因的第一重障碍。我们可以通过杂交猴更准确地了解表达基因来源于父本还是母本。这为跨越障碍提供了支持，使我们能够更深入地探索印记基因的作用和机制。

图1 杂交猴策略的建立和ASE基因的鉴定。左上，通过食蟹猴和恒河猴杂交获得杂交猴；右上，利用杂交猴可以分析不同脑区的ASE基因；右下，大量ASE基因和基因簇被鉴定；左下，ASE基因和疾病的关联分析揭示了主要基因调控模块。

基因组印记作为一种表观机制可以使被调控的基因产生单等位特异的表达（allele-specific expression，又称ASE基因）。这些单等位特异的表达可能来自父亲，也可能来自母亲。研究表明，已有多种疾病被报道与印记基因功能紊乱有因果关系，例如天使综合征。此外，广义上的印记基因包括所有的两条等位基因的表达水平存在差异的基因，而不仅限于传统意义上的单等位表达的基因。因此，在鉴定ASE基因的过程中，区分转录本来源自父本还是母本至关重要。

在小鼠研究中，科学家率先建立了一套高效可靠的方法来区分转录本的来源。通过交配不同基因组背景的小鼠，获得的后代具有更复杂的遗传背景，这些小鼠的转录本携带更多的单核苷酸多态性（SNP）位点。通过将这些SNP位点和父/母本的基因组进行比对就可以获悉每条检测到的转录本的来源。尽管这种杂交鼠的方法在小鼠研究中被广泛地使用，但无法扩展到灵长类的研究中。这就导致了非人灵长类或人类的ASE检测只能依赖于大量的组织样本检测（100-600个样本）或体外实验。我们的研究首次在实验室中构建了杂交猴，这些杂交猴表现出了介于恒河猴和食蟹猴之间的外貌，最典型的就是体型和尾长。通过全基因组SNP的分析，我们发现杂交猴的有效SNP（可区分父/母本的SNP）显著高于单一遗传背景猴子的百分之五十。这些SNP可以定位到更多的基因上，意味着利用杂交猴策略可以像杂交鼠一样用于组织的ASE基因检测。

我们构建了适用于杂交猴的分析流程，成功检测出了353个脑组织中的ASE基因，并发现位置相近的ASE基因可以组成基因簇。最终的结果印证了杂交猴策略的可靠性。该策略可以用于绘制准确的ASE基因图谱。随后，通过和多组人类疾病相关的数据库进行联合分析，我们发现脑组织的ASE基因与神经系统疾病有强相关性，尤其是自闭症。在所有分析的基因中，NRXN1和NRXN3基因十分突出，提示这两个与自闭症相关的基因可能与印记失调有关，参与了该疾病的发生。

总结与展望

恒河猴和食蟹猴杂交策略首次实现了非人灵长类在体内ASE基因的鉴定，展现出了高效和准确的特点。相比于细胞鉴定时ASE基因代表性差的问题以及人类组织鉴定时资源消耗大的问题，杂交猴鉴定ASE基因的方法具有更大的优势。理论上，杂交猴可以对全发育阶段的所有组织进行ASE基因的鉴定，这为研究印记基因提供了新的工具。随着基因编辑技术的不断发展，构建基于杂交猴的疾病模型有望成为现实，这将为在更接近生理状态下研究印记基因提供有力支撑。

责任编辑

朱 瑞   新加坡高性能计算研究院

黄 干   德国卡尔斯鲁厄理工学院

扫二维码｜查看原文

原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00064-4

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第三期以Report发表的“Cynomolgus-rhesus hybrid macaques serve as a platform for imprinting studies” (投稿: 2023-02-10；接收: 2023-04-25；在线刊出: 2023-05-02)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100436

引用格式：Lu Z., Li J., Lu Y., et al. (2023). Cynomolgus-rhesus hybrid macaques serve as a platform for imprinting studies. The Innovation. 4(3),100436.

作者简介

孙 强，研究员，博士生导师，现任中国科学院神经科学研究所非人灵长类研究平台主任，中科院脑科学与智能技术卓越创新中心成员，国家杰出青年基金获得者，获2018年谈家桢生命科学创新奖。以第一或通讯作者在Nature, Cell, National Science Review, Cell Research等学术期刊发表论文。

Web: http://www.cebsit.ac.cn/sourcedb_cebsit_cas/zw/rck/ggrc/202007/t20200722_5641932.html

王光中，研究员，博士生导师，现任中科院计算生物学重点实验室，系统神经科学课题组组长。研究方向为生物信息学、系统神经科学。以第一或通讯作者在Neuron, Cell Reports, Cerebral Cortex, Bioinformatics等学术期刊发表论文。

Web: http://www.sinh.cas.cn/rcdw/qtyjzz/201803/t20180328_4987188.html

刘 真，研究员，博士生导师，现任中科院脑科学与智能技术卓越创新中心成员，国家优秀青年科学基金获得者，研究成果获评2016年度和2018年度“中国科学十大进展”， 2021年被授予第25届“中国青年五四奖章”。以第一或通讯作者在Nature, Cell, Cell Stem Cell, National Science Review等学术期刊发表论文。

Web: http://www.cebsit.ac.cn/sourcedb_cebsit_cas/zw/rck/nqgg/202007/t20200723_5642937.html

往期推荐

	力挺达尔文: 寻找自然选择导致物种起源的分子证据

	从科幻到科研：神经调控有望实现人工冬眠

	单细胞新技术与应用

	无需组织培养的植物遗传改良工具递送技术

	从狼疮单基因突变致病机制到精准靶向治疗

	“器官”芯片到”患者”芯片

	打开人类细胞可塑性的“黑盒子”

期刊简介

扫二维码 ｜ 关注期刊官微

The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球54个国家；已被123个国家作者引用；每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有196位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，35位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI，INSPEC，EI等数据库收录。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。

期刊官网1（Owner）：

www.the-innovation.org

期刊官网2（Publisher）：

www.cell.com/the-innovation/home

期刊投稿（Submission）：

www.editorialmanager.com/the-innovation

商务合作（Marketing）：

[e-mail]

Logo｜期刊标识

See the unseen & change the unchanged

创新是一扇门，我们探索未知；  

创新是一道光，我们脑洞大开；  

创新是一本书，我们期待惊喜；  

创新是一个“1”，我们一路同行。