最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之IDH1/IDH2
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这个周末，被长生“疫苗”刷频了？
唯独这个周末，
全球首款IDH1抑制剂上市这个消息被掩盖了！
没关系，
下面，我们一起来回顾下！
2017年8月2日-2018年7月21日，仅一年时间，两款针对IDH2/1基因突变的靶向药陆续获批上市，这也是FDA唯一批准的两款肿瘤代谢药物。详见：靶向治疗丨首款针对急性髓系白血病IDH1:p.R132突变的靶向药今日获批！
肿瘤代谢现在是和免疫疗法并行的一个主要治疗癌症研发方向。由于肿瘤细胞与正常细胞的生活方式不同，所以能量的摄取和利用与正常细胞也有所不同。
今天我们来聊聊IDH1和IDH2这两个肿瘤分子标志物！
IDH1和IDH2编码异柠檬酸脱氢酶1和2，催化异柠檬酸氧化脱羧成ɑ-酮戊二酸（α-KG）[1,2] ，IDH1/2是人类癌症中代谢基因（metabolic genes）发生突变频率最高的，并干扰细胞新陈代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。
IDH1/2变异，不仅失去了原有正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。IDH1/2抑制剂通过减少羟基戊二酸（2-HG）的异常生成，导致恶性细胞分化。
✦ 在新发现的急性髓细胞性白血病（AML）中[2]， IDH1/2突变与正常的核型，更大的年龄及NPM1的突变有关。IDH2 R140Q突变最常见，但是对患者的生存率方面无任何影响或有利的影响，而IDH2 R172K突变则与患者预后较差相关（即生存率下降，复发率较高）。同时，IDH1/2突变与TET2突变相互排斥。
✦ 大多数WHO II/III级弥漫性胶质瘤和一些4级胶质母细胞瘤会携带IDH1 R132或IDH2 R172突变，并且通常具有良好的预后（即独立于等级或子类型，存活期较长）[1]。
急性髓细胞性白血病（AML），急性B淋巴细胞白血病，软骨类肿瘤，软骨肉瘤，脑胶质瘤，肝内胆管细胞癌，遗传性嗜铬细胞瘤。
罕见病例：膀胱癌，乳腺癌，结直肠癌，食道癌，肺癌，黑色素瘤，前列腺癌，甲状腺癌。
✦ Enasidenib[3]
商品名Idhifa，曾用名AG-221，用于治疗IDH2突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML），同时批准了雅培的RealTime IDH2 Assay作为伴随诊断试剂盒。
✦ Ivosidenib[4]
商品名Tibsovo，曾用名AG-120，用于治疗IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML），同时批准了雅培的RealTime IDH1 Assay作为伴随诊断试剂盒。
✦ 对于AML患者，应在开始使用Ivosidenib治疗前进行IDH1突变检测，在开始使用enasidenib治疗前进行IDH2突变检测。
✦ 在对弥漫性胶质瘤患者进行风险评估时，确定IDH1或IDH2突变（类型）可以提示更长的生存期。
✦ IDH1/2的检测包括评估DNA序列以及突变蛋白（存在）等各种方法。 同时，NGS检测分析方法现在也可用于IDH1/2的检测。
药物：Enasidenib；
检测：雅培 RealTime IDH2 Assay伴随诊断试剂盒；
检测内容：PCR qualitative detection of single nucleotide variants encoding 9 IDH2 mutations: R140Q, R140L, R140G, R140W, R172K, R172M, R172G, R172S, and R172W；
样本类型：从血液或骨髓中分离出的DNA；
适应条件：AML患者考虑使用Enasidenib进行治疗。
药物：Ivosidenib；
检测：雅培 RealTime IDH1 Assay伴随诊断试剂盒；
检测内容：PCR qualitative detection of single nucleotide variants encoding 5 IDH1 mutations: R132C, R132H, R132G, R132S and R132L；
样本类型：从血液或骨髓中分离出的DNA；
适应条件：AML患者考虑使用Ivosidenib进行治疗。
IDH基因是脑胶质瘤的重要驱动基因，尤其在WHO II/III级胶质瘤和一些4级胶质母细胞瘤中突变频率较高，针对IDH突变抑制剂的研制和用于胶质瘤的治疗也在不断尝试中。
对于脑胶质瘤而言，IDH1/2抑制剂的有效性仍处于不稳定的状态，其原因目前尚不明晰：
✦ 可能由于血脑屏障的阻隔；
✦ 可能IDH突变诱导的表观遗传变化的可逆性在不同组织类型中有一定差异；
✦ 可能IDH在胶质瘤的疾病进展中从驱动突变转变为伴随突变等。
这些因素都可能使得IDH1/2抑制剂难以在脑胶质瘤中发挥作用。
1. Yang H, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:5562-5571.
2. Mondesir J, et al. J Blood Med. 2016;7:171-180.
3. Stein EM, et al. Blood. 2017;130:722-731.
4. DiNardo CD, et al. ASH 2017. Abstract 725.
End
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