2019 AACR丨泛癌种TRK抑制剂『拉罗替尼』等耐药后，使用LOXO-195更有效！

一项正在进行的试验数据显示，三分之一的晚期TRK融合肿瘤患者在初始抗TRK治疗失败后，对第二代TRK抑制剂LOXO-195有客观反应。29例患者中有10例出现完全或部分反应，另有9例病情稳定。反应发生在3种最常见的获得性TRK激酶域耐药突变的肿瘤中。

Larotrectinib（拉罗替尼，Vitrakvi）是FDA批准的首个TRK抑制剂，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。在109例患有不同TRK融合肿瘤的患者中达到了81％的客观缓解率，中位随访时间为17.6个月后尚未达到中位反应时间。^[2]

即使是泛癌种靶向药，拉罗替尼依然不可避免的问题就是耐药问题，拉罗替尼的耐药机理和EGFR情况类似，也会出现耐药！目前根据拉罗替尼的耐药机制，二代TRK靶向药物 LOXO-195目前已被FDA批准开展临床试验。

▲ 拉罗替尼三种剂型剂量

在2019年AACR年会上，纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）的早期药物开发服务部主任、医学博士 David Hyman 在报告中说，LOXO-195在经过其它TRK靶向疗法后获得性耐药的NTRK基因融合实体瘤患者中显示出临床疗效，并且安全耐受。这些数据表明，LOXO-195可能有助于为使用第一代TRK抑制剂（拉罗替尼等）进展的TRK融合癌患者提供连续的治疗。整个实验过程中，LOXO-195 没有发生“脱靶”剂量限制毒性（DLT，Dose-Limiting Toxicity，可以理解为累积剂量毒性），同时所有的 DLTs 都可以通过中断或减少剂量来逆转。

▲ David Hyman, MD

背景介绍

NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，胚胎发育后，这些蛋白通常在神经组织中表达 。

NTRK基因融合可导致TRK蛋白活性增强，在成人和儿童的多种癌症类型中都能检测到。虽然携带NTRK基因融合的患者较为罕见，仅占美国所有癌症患者的0.5%，但这类患者对TRK抑制剂应答率却很高。大多数肿瘤对一代TRK抑制剂应答后会变得耐药（通常是因为肿瘤获得了NTRK的突变），而二代TRK抑制剂LOXO-195可以克服这种获得性耐药，即使肿瘤发生了NTRK耐药突变，也能阻断TRK活性。

材料与方法

在一项经过其它TRK靶向疗法后获得性耐药的NTRK基因融合实体瘤患者中进行了 LOXO-195的I期剂量递增研究和评估试验，同时也进行了单例患者群体（SPP，Single-Patient Population）的评估，其中包括不能获得药物但具有与 I期 试验中登记的患者相似特征的个体。SPP患者通过FDA管理的标准访问计划与Loxo Oncology和Bayer合作，获得了LOXO-195的药物治疗。

参与人数：截至2018年12月3日，共31例患者参与，其中20例参加 I期 试验，11例参加SPP。

年龄范围：患者的年龄范围为1~72岁，中位年龄为37岁。所有患者，包括7名儿童和24名成年人。

肿瘤类型：31例患者覆盖了15种肿瘤类型，最常见的是肉瘤（16％），胃肠道间质瘤（13％），胰腺（12％）和乳腺和乳腺类似物分泌癌（各10％）。

一代TRK抑制剂：所有患者之前均接受过一代TRK抑制剂的治疗，其中21例为 larotrectinib，9例为 entrectinib，1为 PLX7486。TRK抑制剂治疗的中位时间为11个月。

二代TRK抑制剂：LOXO-195。

剂量及毒性研究：I期评估 LOXO-195 的剂量范围为 50mg QD（一天一次，一次50mg） 至 150mg BID（一天两次，一次150mg），5名患者具有剂量限制性毒性（DLT，头晕，共济失调，呕吐）。SPP患者接受 LOXO-195，剂量范围为20mg BID（一天两次，一次20mg） 至 300mg QD（一天一次，一次300mg），且未发生DLT。综合发现，LOXO-195在剂量 ≤100 mg BID（一天两次，一次100mg）时耐受良好，不过最佳剂量和时间表仍在探索中。

研究的结果

突变TRK抑制剂的有效性受到获得性耐药突变的限制，最常见的是出现“溶剂前沿”（solvent front，SF）突变，看门突变（gatekeeper GK），xDFG TRK激酶突变，这些突变会改变激酶结构域核苷结合环中亲水性溶剂暴露的部分，从空间上干扰与一代TRK抑制剂的结合，降低其对肿瘤的抑制作用，所以这时候一代TRK抑制剂就会出现耐药的情况，这时候使用第二代TRK抑制剂 LOXO-195 就会比较有效。LOXO-195 对所有三种TRK激酶（TRKA/B/C）具有高选择性，并且对所有三种TRK激酶都有强效抑制作用。

TRK对先前治疗的耐药机制为SF患者14例，GK 4例，xDGF 2例，旁路3例，其他/未知8例。

疗效方面：截至2018年12月3日，29例患者进行了疗效评估。根据RECIST 1.1标准的评估，10名患者（34%）证实有完全或部分反应，另有9例病情稳定。LOXO-195治疗期间的10例客观反应包括7例SF突变患者，1例GK突变患者，1例 xDFG突变患者，1个未知患者（患者不耐受但不耐先前的TRK抑制）。

毒性方面：安全性与预期一致。安全性分析仅包括 I期试验 的患者。最常见的治疗后出现的不良事件（TEAE，所有等级）分别为头晕（65％），共济失调（60％），恶心（50％），呕吐（40％），贫血（30％），步态障碍（30％），肌痛（25％），腹痛（25％），疲劳（20％），淋巴细胞计数减少（20％）。没有4级TEAE，最常见的3级TEAE包括共济失调（20％），头晕（15％），呕吐（10％）和贫血（10％）。

AACR（美国癌症研究协会）成立于1907年，是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织。AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，每年会吸引来自世界近20000名专业人士出席（2018年超过22000人注册）。2019年第110届 AACR 年会于2019年3月29日-4月3日在美国亚特兰大举行。

参考资料：

1. Hyman D, Kummar S, Farago A, et al. Phase I and expanded access experience of LOXO-195 (BAY 2731954), a selective next-generation TRK inhibitor (TRKi). Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT127.

2. Lassen U, Albert CM, Kummar S, et al. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract 409O.

3. https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1306

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