最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之 TRK

Original 基因talks 基因Talks 2023-01-13

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基因Talks

如果PD1抑制剂是广谱免疫药，那么广谱靶向药是什么？

应该是TRK抑制剂吧，已经提交上市申请了。

TRK基因融合较为罕见，所有肿瘤都有吗？

TRK变异几乎存在于所有肿瘤中，但是发生率较低。平均5000人中才有1人。现在报道的数据显示，所有肿瘤的TRK融合发生率为0.21%。

哪些肿瘤患者会发生TRK基因融合呢？

常见肿瘤一般发生率较低：0.5%~3%，罕见肿瘤一般发生率较高：80~90%。

TRK抑制剂这么牛，它的耐药机制如何？

目前临床已经发现了TRK抑制剂的耐药机制，并针对耐药位点研发了二代TRK抑制剂，精准医疗的发展速度，已经超出了想象。

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TRK 生物学意义

神经营养因子受体激酶（Neurotrophin receptor kinase，NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达。^[1]

3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是泛癌种的致癌因素（致癌基因）。^[1]

总的来说，NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成，其中NTRK基因的3'部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5'部分的内框融合，驱动基因表达，促进蛋白二聚体化等变化，这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。

TRK蛋白可与神经营养因子结合，进而诱导TRK受体二聚体化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。

TRK 临床意义

NTRK的融合可以通过各种诊断方法来检测，同时还会检测到许多其他的基因畸变（除了基因融合以外的，比如蛋白过表达，单核苷酸变异，插入/缺失，拷贝数变异等）和提供潜在的治疗选择。

TRK 的发病率

虽然NTRK基因融合在大多数癌症类型中是比较罕见的，但是某些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的。相反，在比较常见的癌症组织中，如肺癌和结直肠癌，NTRK融合的频率远低于5%。虽然如此，但是对不同的肿瘤肿瘤患者进行NTRK检测带来的治疗将是有益的，并且可以发现潜在的致癌基因突变。

所有肿瘤类型的总发病率约为：0.21%^[2,3]；

在罕见的肿瘤类型中更常见，包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌；

其他成人和儿童癌症发病率低，包括脑癌（胶质母细胞瘤 [2.8%]，胶质母细胞瘤瘤，星形细胞瘤），结肠癌，胆管癌，胃肠道间质瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和 spitz nevi。

NTRK变异存在于几乎所有的癌症患者中，包括：唾液腺癌、肉瘤癌、婴儿纤维肉瘤癌、肺癌、甲状腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胆管癌、GIST等等。肺癌约有1~3%的NTRK fusion；结肠癌，乳腺癌和甲状腺癌以及黑色素瘤中约有0.5％至1％的NTRK fusion，唾液腺癌，一种青少年乳腺癌和婴幼儿纤维肉瘤中的NTRK fusion发生率超过90％。

当前 TRK 药物及适应症^[4-6]

重点：当前并没有FDA批准的TRK药物！！！（FDA已经受理，相信不久就会上市）

TRK特异性抑制剂：

✦ Larotrectinib^[4]：FDA突破性治疗认定，正在审查；

✦ LOXO-195^[5]；

✦ PLX7486；

TRK/ALK/ROS1特异性抑制剂：

✦ Entrectinib^[6]：FDA突破性治疗认定；

✦ TPX-005^[7]；

✦ DS-6051b；

可能针对TRK融合的非特异性 TKIs：

✦ 卡波替尼，Cabozantinib

✦ Sitravatinib

✦ Merestinib

TRK 的总结

检测方法和平台：

方法学：1，基于组织学的NGS检测方法；2，pan-TRK的 IHC 检测方法^[8]：

✦ 一些商业上可用的多基因 panel 可以检测NTRK融合；

✦ IHC仍处于临床研究阶段，没有商业上可用的诊断测试；

✦ 每个检测选项需要提前进行沟通，与你的病理学医生或首选的实验室讨论检测方案，以安排最好的检测并了解结果。

商业上可用的NGS检测 panel：

该图显示的是美国的一些基因检测公司设计研发的NGS panel，比如：

Foundation Medicine：315基因，包括NTRK1/NTRK2在内的28基因融合；

Foundation Medicine：406基因，包括NTRK1/NTRK2/NTRK3在内的265基因融合；

Knight Diagnostic Laboratories：包括NTRK1/NTRK2/NTRK3在内的20基因融合；

Caris Life Sciences：592基因，包括NTRK1/NTRK2/NTRK3融合；

Neogenomics：包括NTRK1/NTRK2/NTRK3在内的5基因融合；

OmniSeq：144基因，包括NTRK1/NTRK2/NTRK3融合；

Sirona Dx：52基因，包括NTRK1/NTRK2/NTRK3在内的23基因融合；

PathGroup：160基因，包括126基因融合；

Cancer Genetics：随意的融合分析可供选择；

Tempus：1700基因，包括NTRK1/NTRK2/NTRK3融合；

Thermo Fisher：52基因，包括23个驱动融合基因，涵盖30个融合基因位置；

Illumina：170基因，包括所有NTRK融合。

国内基因检测市场，一般上市2年及以上的NGS panel，基本都不会覆盖所有NTRK的融合区域，一方面是NTRK药物是近两年火起来的，NTRK靶点也是近两年火起来的；另一方面是关于NTRK融合的 partner gene有哪些及断点的位置报道较少，TPM3-NTRK1、LMNA-NTRK1、ETV6-NTRK1、VCL-NTRK2、AFAP1-NTRK2、ETV6-NTRK2、 ETV6-NTRK3的融合是临床常见的靶点，当然还有很多新的报道的融合位点。

参考文献

1. Amatu A, et al. ESMO Open. 2016;1:e000023.

2. Gatalica Z, et. al. AACR-NCI-EORTC 2017. Abstract A047.

3. Hyman DM, et al. ASCO 2017. Abstract LBA2501.

4. Drilon A, et al. N Engl J Med. 2018;378:731-739.

5. Drilon A, et al. Cancer Discov. 2017;7:963-972.

6. Drilon A, et al. Cancer Discov. 2017;7:400-409.

7. ClinicalTrials.gov. NCT03093116.

8. Hechtman JF, et al. Am J Surg Path. 2017;41:1547-1551.

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