广谱抗癌靶点NRG1融合丨阿法替尼是NRG1融合胃肠道肿瘤患者的潜在治疗选择！

NRG1融合近些年，随着生物技术在医学领域的快速发展和人们在细胞分子水平对肿瘤发病机制认识的深入，肿瘤分子靶向治疗已成为临床肿瘤治疗的热点，越来越多的肿瘤分子靶向药被开发上市。肿瘤的分子靶向治疗虽有很多优势（特异性强、疗效明显、毒副反应低等），但是，对某些癌种来说，靶向药还是一片空白，这时候它们只能把希望寄托于“广谱靶向药”上（常指适用于所有的实体瘤）。 
说到广谱靶向药，大家一定知道 拉罗/恩曲替尼，说到广谱抗癌靶点，大家一定知道 NTRK基因融合。但是，今天我们不说NTRK基因融合，我们来说说NRG1基因融合，因为它与NTRK基因融合类似，基因融合后都具有致癌性和靶向性，也是一个罕见的广谱抗癌靶点。NRG1基因融合可以在多种实体瘤中检测出来，并且可以用现有的靶向药物进行治疗，比如阿法替尼（泛ERBB抑制剂）等，也可以尝试正在开发的靶向药，比如 tarloxotinib，GSR2849330 等。

今天，我们跟大家分享下 2019年7月3-6日 2019胃肠道癌症世界大会（WCGI 2019）上的新病例报告：阿法替尼（Afatinib）在罕见NRG1基因融合胃肠道肿瘤中彰显出的治疗潜力。¹

01NRG1的背景介绍
NRG1基因编码神经调节蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1），是一种能够结合 HER3 和 HER4 并激活 ErbB 信号通路的神经调节生长因子。^1,5
NRG1是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，NRG1基因框内融合可激活并保留NRG1蛋白的表皮生长因子样结构域，它可与 ERBB3 结合。不过 ERBB3 这种跨膜蛋白缺乏激酶域，并不能通过蛋白磷酸化将信号传递到细胞中。² 

那么，

它是怎么导致肿瘤的产生呢？

原来，ERBB3可以与其它具有激酶活性的 ErbB 家族成员：ERBB2，形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和PI3K通路），导致细胞增殖或分化，并最终导致肿瘤的发生。³

NRG1融合

NRG1基因融合在所有实体瘤中的总体突变频率仅为 0.2％ 左右，但在某些亚组患者中，其突变频率可高达30％。

美国乔治城大学伦巴狄综合癌症中心对 21,858例 肿瘤样本进行分析，发现41例（0.2%）存在NRG1基因融合。并确定了NRG1的多个融合伙伴。⁴

▲ NRG1多个融合伙伴信息▲ 不同癌种的NRG1融合伙伴信息

NRG1基因融合事件在不同类型的肿瘤中均可见。在NSCLC的检出率最高（25），但这仅占所检测的NSCLC病例的 0.3%（25/9592，因为基数大）。⁴

▲ NRG1融合的其他肿瘤类型包括：胆囊癌（0.5%），胰腺癌（0.5%），肾细胞癌（0.5%），卵巢癌（0.4%），乳腺癌（0.2%），肉瘤（0.2%），其他（0.1%），膀胱癌（0.1%）和结肠直肠癌（0.1%）。

前面我们说到，

NRG1基因融合具有致癌性和靶向性，

那么现在有什么靶向药么？

有的，通过上面的基础介绍，相信大家应该能明白：只要是靶向 ERBB2 或 ERBB3 的，就可能有效，比如阿法替尼~

说到 阿法替尼（Afatinib），大家应该非常熟悉，它是一种口服 ErbB 家族抑制剂，也习惯被称为泛ERBB抑制剂（pan-ERBB inhibitor）。⁴ 

阿法替尼
阿法替尼被 FDA/NMPA 批准用于晚期 EGFR突变 非小细胞肺癌患者的一线治疗，可与EGFR（ERBB1）、HER2（ERBB2）和 HER4（ERBB4）激酶结构域共价结合，并不可逆地抑制酪氨酸激酶的磷酸化，导致 ErbB信号 下调。所以，阿法替尼是一款可以抑制由于NRG1基因融合导致 ERBB2/3 通路持续活化的靶向药。当然，从原理上来说，除了靶向HER2（ERBB2）激酶结构域的靶向药阿法替尼、tarloxotinib等以外，靶向 ERBB3 的单抗也是可行的，比如ERBB3单克隆抗体GSR2849330 ⁶ ，比如 ERBB3联合EGFR-TKI ⁷。 通过阻断细胞表面NRG1这种融合产物并阻止 ErbB 二聚体的同源或异源二聚化，便可阻断导致细胞生长的下游信号，进而诱导肿瘤细胞的死亡。NRG1靶向药

由此，

我们可以看出：

NRG1融合是多种恶性肿瘤的治疗靶点，

包括胃肠道肿瘤，

并且现有的靶向药：阿法替尼等，

可能对它们也是有效的！

02胃肠道肿瘤NRG1融合与阿法替尼2019年7月3-6日，西班牙·巴塞罗那 召开的2019年胃肠道癌症世界大会（WCGI 2019）上报道了3例NRG1基因融合的胃肠道癌症患者（在3例NRG1基因融合的胃肠道癌症患者中，1例是有KRAS突变的转移性结直肠癌，另外2例是罕见的KRAS野生型转移性胰腺癌）使用阿法替尼治疗的情况：¹
研究方法：NRG1融合的检测使用了 Caris公司的多分子 RNA-seq 平台检测（患者1）+ 全基因组转录组 RNA-seq 分析（患者2/3）；

研究结果：

患者1：69岁，男性，前吸烟者，KRAS突变，右侧转移性结直肠癌，最初于2017年6月出现消化道出血。在对 FOLFOX 和 单药伊立替康 不耐受的情况下，接受了右半结肠切除术和肝、肺转移瘤切除术。

Caris分子检测显示，患者1有一个以前从未在结直肠癌中见过的新型NRG1-POMK 融合，于2018年9月开始使用阿法替尼（30mg/d）。患者最初病情稳定，4个月后病情进展，后又接受肝脏和胸腔肿块的局部治疗，至今仍在接受阿法替尼治疗（相比化疗可耐受）。不良反应仅为偶尔腹泻，间歇性痤疮样皮疹。

患者2：55岁，男性，KRAS野生型转移性胰腺癌。患者2于2016年首次出现腹痛，他最初的化疗是吉西他滨和白蛋白紫杉醇，由于毒性强而停止。作为个体化肿瘤基因组学研究（NCT02155621）的一部分，患者2检测到 NRG1-ATP1B1 融合。患者2于2018年10月开始使用阿法替尼，影像评估显示良好，5个月后仍使用阿法替尼。

患者3：59岁，男性，KRAS野生型转移性胰腺癌。患者3于2017年出现腹痛，体重减轻，多发肝转移，他最初的化疗是5-FU/伊立替康/奥沙利铂。在化疗进展后，作为个体化肿瘤基因组学研究（NCT02155621）的一部分，患者3也检测到 NRG1-ATP1B1 融合。患者3于2018年3月开始使用阿法替尼，在最初反应比较明显，经过5.5个月的阿法替尼治疗，他的肿瘤进展了。

研究结论：

这些新发现补充了现有的证据，表明 阿法替尼是NRG1融合阳性胃肠道肿瘤患者的一种潜在治疗选择。进一步研究阿法替尼对胃肠道肿瘤和其他类型癌症的潜在治疗作用是有必要的。

对于无药可用的患者，

可以重点关注一下 NRG1 这个基因！

虽然NRG1融合在所有实体肿瘤的总体频率仅为0.2％左右（各位，还记得NTRK融合在所有实体瘤中的总体频率么？是0.21%，两者是不是非常相似？），但在某些亚组患者中，其发生率可高达30％。因此，肿瘤学界必须意识到它的存在：

—— 它是一个潜在可行的靶标；

—— 并且全面的基因组分析（CGP）对于及早发现它们至关重要。

参考文献：

1.Weinberg B, Renouf D, Lim H, et al. P-291 NRG1-fusion positive gastrointestinal tumours: afatinib as a novel potential treatment option[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_4): mdz155. 290.

2.Aguirre Andrew J,Oncogenic NRG1 Fusions: A New Hope for Targeted Therapy in Pancreatic Cancer.[J] .Clin. Cancer Res., 2019, 25: 4589-4591.

3.Fernandez-Cuesta L, Thomas RK. Molecular pathways: targeting NRG1 fusions in lung cancer. Clin Cancer Res 2015;21:1989–94.

4.Jonna Sushma,Feldman Rebecca A,Swensen Jeffrey et al. Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors.[J] .Clin. Cancer Res., 2019, undefined: undefined.

5.Fernandez-Cuesta L, Plenker D, Osada H, Sun R, Menon R, Leenders F, et al. CD74-NRG1 fusions in lung adenocarcinoma. Cancer Discov. 2014;4:415–22.

6.Drilon A, Somwar R, Mangatt BP, Edgren H, Desmeules P, Ruusulehto A, et al. Response to ERBB3-Directed Targeted Therapy in NRG1-Rearranged Cancers. Cancer Discov. 2018;8:686–95.

7.Kim HS, Han J-Y, Shin DH, Lim KY, Lee GK, Kim JY, et al. EGFR and HER3 signaling blockade in invasive mucinous lung adenocarcinoma harboring an NRG1 fusion. Lung Cancer. 2018;124:71–5.

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