难治性高血压，如何选择药物？
难治性高血压的药物选择？
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难治性高血压
resistant hypertension，RH
血压水平分类和定义
难治性高血压的定义
2013年的难治性高血压诊断治疗中国专家共识：
在改善生活方式的基础上，应用了合理联合的最佳及可耐受剂量的3种或3种以上降压药物(包括利尿剂)后，在一定时间内(至少>1月)药物调整的基础上血压仍在目标水平之上，或服用4种或4种以上降压药物血压才能有效控制，称为难治性高血压。
中国高血压防治指南2018年修订版：
在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物(包括一种噻嗪类利尿剂)至少治疗4周后,诊室和诊室外(包括家庭血压或动态血压监测)血压值仍在目标水平之上,或至少需要4种药物才能使血压达标时,称为难治性高血压。
确定患者是否属于RH常需配合采用诊室外血压测量(家庭血压测量及动态血压监测),以排除白大衣血压效应以及假性高血压。
这里非常重要和需要关注的是治疗时间。
共识中一再强调：包括利尿剂在内的3种及3种以上药物治疗在不断调整可耐受的最佳治疗剂量的降压药物稳定治疗后至少一个月以上（4周）的时间，如果血压控制不良才考虑为难治性高血压。
诊断方法
血压测量作为主要诊断手段。
1.基本诊断方法
诊室血压测量：
坐位、非同日测量3次以上血压，血压未达标时需同时建议测量双侧上臂血压，当两侧血压相差 20 mmHg以上时，建议增加双侧下肢血压的测量。
2.常规诊断方法
在诊室血压测量的基础上，建议进行连续家庭血压测量和 24 小时动态血压测量，以便排除白大衣效应、了解血压的特殊形态等（如 ：杓型、非杓型、超杓型、晨峰现象和清晨高血压）。
（1）家庭自测血压
建议新诊断的高血压患者连续2周、血压波动明显的患者连续3～7天，早晚2次（早在晨起服药前测定，晚在晨起服药后至少12小时或睡前测定）进行家庭自测血压，每次测量3遍，计算最接近的2次血压的平均值。
家庭自测血压≥ 135/85mmHg可诊断为高血压。
家庭自测血压表选择 ：
建议采用上臂式肱动脉全自动血压表，自动血压表均应是通过欧盟、英国、美国认证的血压表。
建议患者把全自动血压表带到诊室，以便检查患者的测量技术及仪器的准确性（与水银血压计对比）。
不适宜进行家庭自测血压的人群 ：情绪障碍和焦虑患者。
（2）24 小时动态血压监测（ABPM）
目的 ：了解全天血压的波动以及增高的程度，排除假性高血压。
高血压的诊断标准：全天（24小时）＞130/80 mm Hg， 白昼＞135/85mmHg， 夜 间 ＞120/70 mmHg，全天24小时监测的有效次数达85% 以上为有效检测。
不适宜人群：肥胖者臂围＞40cm，严重失眠，长期夜班者
病因筛查
要寻找影响血压控制不良的原因和并存的疾病因素:
①较常见的原因是患者治疗依从性差(未坚持服药)
②降压药物选择使用不当(药物组合不合理、使用药物剂量不足)
③应用了拮抗降压的药物,包括口服避孕药、环孢素、促红细胞生成素、糖皮质激素、非甾体类抗炎药、抗抑郁药,可卡因及某些中药(如甘草,麻黄)等
④其他影响因素有:
不良生活方式、肥胖、容量负荷过重(利尿剂治疗不充分,高盐摄入、进展性肾功能不全);或某些并存疾病状况,如糖尿病、血脂异常、慢性疼痛以及长期失眠、焦虑等。患者可能存在1种以上可纠正或难以纠正的原因;
⑤排除上述因素后,应该警惕继发性高血压的可能性,启动继发性高血压的筛查。
尽可能寻找继发性高血压的线索：
睡眠呼吸暂停综合征、原发性醛固酮增多症、肾性高血压、肾血管性高血压、嗜铬细胞瘤，并应警惕精神心理因素所导致的难以控制的高血压，对疑似继发性高血压的患者，建议到有条件检查的医院进行诊断和鉴别诊断。
诊断治疗流程图
药物治疗选择组合
联合用药的方法:
两药联合时,降压作用机制应具有互补性,同时具有相加的降压作用,并可互相抵消或减轻不良反应。
例如,在应用ACEI或ARB基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂,降压效果可以达到甚至超过将原有的ACEI或ARB剂量倍增的降压幅度。同样加用二氢吡啶类CCB也有相似效果。
联合用药方案：
1)ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂:
ACEI和ARB可使血钾水平略有上升,能拮抗噻嗪类利尿剂长期应用所致的低血钾等不良反应。ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂合用有协同作用,有利于改善降压效果。
2)二氢吡啶类CCB+ACEI或ARB:
CCB具有直接扩张动脉的作用,ACEI或ARB既扩张动脉、又扩张静脉,故两药合用有协同降压作用。
二氢吡啶类CCB常见的不良反应为踝部水肿,可被ACEI或ARB减轻或抵消。
CHIEF 研究表明,小剂量长效二氢吡啶类CCB+ARB用于初始治疗高血压患者,可明显提高血压控制率。
此外,ACEI或ARB也可部分阻断CCB所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。
3)二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂:
FEVER研究证实,二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂治疗,可降低高血压患者脑卒中发生的风险。
4)二氢吡啶类CCB+β受体阻滞剂:
CCB具有扩张血管和轻度增加心率的作用,恰好抵消β受体阻滞剂的缩血管及减慢心率的作用。两药联合可使不良反应减轻。
我国临床主要推荐应用的优化联合治疗方案是:
二氢吡啶类CCB+ARB
二氢吡啶类CCB+ACEI
ARB+噻嗪类利尿剂
ACEI +噻嗪类利尿剂
二氢吡啶类CCB +噻嗪类利尿剂
二氢吡啶类CCB + β受体阻滞剂
可以考虑使用的联合治疗方案是:
利尿剂+ β受体阻滞剂
a受体阻滞剂+ β受体阻滞剂
二氢吡啶类CCB +保钾利尿剂
噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂
不常规推荐但必要时可慎用的联合治疗方案是:
ACEI+β受体阻滞剂
ARB+β受体阻滞剂
ACEI+ARB
中枢作用药+β受体阻滞剂
多种药物的合用:
①三药联合的方案:
在上述各种两药联合方式中加上另一种降压药物便构成三药联合方案,其中二氢吡啶类CCB + ACEI(或ARB) +噻嗪类利尿剂组成的联合方案最为常用。
②四种药联合的方案:
主要适用于难治性高血压患者,可以在上述三药联合基础上加用第4种药物如β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、氨苯蝶啶、可乐定或a受体阻滞剂等。
RH药物治疗选择流程图
要点总结
参考文献：
[1]中国高血压防治指南2018年修订版[J].心脑血管病防治,2019,19(01):1-44.
[2]孙宁玲,霍勇,王继光,李南方,陶军,李勇,严晓伟,蒋雄京,李学旺.难治性高血压诊断治疗中国专家共识[J].中国医学前沿杂志(电子版),2013,5(06):10-17.
[3]孙宁玲.《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》要点及解读[J].中国循环杂志,2014,29(04):241-243.
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