重症患者中的出血和凝血病（新英格兰杂志NEJM综述）
凝血病定义为血液处于血液凝固受损的情况，然而对于一部分临床医师来说，这一定义也包括血栓形成状态，而且由于止血途径的复杂性，这两种情况是可以同时存在的。
有些医生甚至认为即使没有出血情况，轻度的凝血功能检测异常也提示凝血病可能。
本综述仅限于上面提到的最初的凝血病定义。
在重症病人中，这种情况是很普遍的，而这需要我们以符合临床病理的治疗方法来确保正确的诊断和适当的治疗。
重症病人凝血病治疗手段的证据非常缺乏，本综述将重点突出那些有高级别证据的领域，同时也指出那些缺乏证据的领域，在后者中，只有极少量的治疗方案共识。
病史采集和体格检查是非常重要的，由于很多不同的情况均可以造成相似的实验室检测异常结果，譬如肝衰竭终末期、DIC均可以造成血小板减少和相似的标准凝血功能检测结果变化，而且治疗和诊断这些疾病的方案是完全不一样的，在大多数情况下，外周血涂片是一个重要的手段来明确血小板减少原因，同时还包括是否存在或缺少其他疾病诊断的特点：如红细胞碎片、血小板形态异常，异常增生或生血物质缺乏。
表1和图1显示了实验室检测结果与各种凝血障碍之间的关系。
表1. ICU各种血小板和凝血功能障碍的实验室结果
一旦明确了潜在的原因不是治疗药物（旨在调整凝血反应）的反应（如使用VitK拮抗剂、肝素类似物、Xa直接抑制剂或IIa抑制剂），临床医师需要评估出血的形式，包括血小板引起的广泛瘀点、粘膜出血，去表皮后的广泛渗血以及由于大血管损伤引起的快速出血。
在重症病人凝血病治疗方案首要的原则是避免使用血制品来纠正凝血功能异常，除非病人有临床出血问题或需要外科介入或两者同时存在。
大出血
在大出血治疗方面，成分血使用缺少高质量证据是最显著的，数十年前，成分血被引入到重症病人临床实践中，但是成分血的益处从未在随机试验中评估，后来，由于担心输血传播性感染（HIV，肝炎以及新类型克-雅病）和血液供应的限制进一步限制了成分用的使用。
在随机对照研究缺失的情况下，军队伤亡的回顾性的研究以及后来平民伤亡的类似研究提示在每输一个红细胞单位的情况下输注1单位新鲜冰冻血浆能提高生存率，这导致了早期治疗中新鲜冰冻血浆使用数量的增加。
然而，这些研究是受到批评的，尤其是方法学上的缺陷，包括生存偏差（如那些死亡的患者并没有接受新鲜冰冻血浆输注）以及研究之间的异质性。
尽管缺乏证据表明术后出血/胃肠道出血和产科出血相关的凝血改变与急性创伤凝血病中的凝血改变相似，但是早期按1：1或1：2的比例输注新鲜冰冻血浆与悬浮红细胞的做法已经十分普遍。
但是血浆使用量的增加不是无风险的，与输注血浆相关的ALI的发生率是上升的，同时ARDS的风险也可能升高。
在一项包括不需要大量输血的外伤患者(12小时内输悬浮红细胞少于10U者)的研究中，输注超过6个单位新鲜冰冻血浆的一组与没有输注的相比，ARDS的风险增加了12倍，MODS的风险增加了6倍。
在严重出血患者中新鲜冰冻血浆与悬浮红细胞输注的合适比例尚不得知。北美的血浆与血小板最佳的输注比例研究（临床试验，政府号NCT01545232）已经开始评估这一问题。
多中心随机试验比较了在预计需要大量输血的外伤患者（接下来24小时需要输注大于10U的浓缩红细胞）中予以不同比例的血制品后其24小时和30天的病死率。
但是试验期间，北美与欧洲在应用成分血制品止血方面的分歧已经显现。
与北美严重出血患者使用新鲜冰冻血浆量明显增加不同，一些欧洲的从业者抛弃使用新鲜冰冻血浆，而是以凝血酶原复合物、凝血Ⅷ因子和纤维蛋白原，依靠特有的以血栓弹力图指导浓缩因子的应用干预治疗。
相反的，而另外一些从业者认为治疗严重出血患者应先提供纤维蛋白原和使用氨甲环酸，氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸氨基酸的衍生物，通过竞争纤维蛋白溶酶原抗体而抗纤溶，红细胞输注以及静脉输液是必要的基础治疗。
纤维蛋白原是凝血过程中关键的分子。
它是一种蛋白质，最终形成纤维蛋白，是供血小板聚集的配体。在大出血的患者中，它的需求量比任何其他凝血蛋白都大。
同时这种的病人，因为消耗、丢失、稀释和纤维蛋白原溶解也增加了纤维蛋白的需求。
也正是因为纤维蛋白具有多重作用，即便没有充分的随机对照试验的证据，创伤出血管理组织的指南仍表明应当补充纤维蛋白原至1-2g/L比1.0g/L更好。
但是，无论是早期予以纤维蛋白原还是凝血酶原复合物，与应用新鲜冰冻血浆相比，能否改善严重出血患者的临床结局尚不得而知。
未来的随机对照试验应当全面评估安全性与获益，包括医院获得性静脉血栓。
同样的，重组Ⅶa因子虽然可以减少出血患者红细胞的使用，但不降低死亡率，也需进一步评估。
安慰剂对照试验的数据显示重组Ⅶa因子超药品说明书用药显著增加动脉血栓的风险。
氨甲环酸应被用于所有创伤后大出血的患者。
这一推荐是基于一项大型、随机、对照试验—显著出血患者抗纤溶治疗随机临床研究（CRASH-2），该研究纳入20000名具有出血或存在较大出血风险的外伤患者，随机接受氨甲环酸或安慰剂治疗。伤后3小时内接受氨甲环酸治疗的患者出血相关死亡率下降1/3。
对于数据的亚组分析表明，CRASH-2研究者推荐氨甲环酸尽可能于伤后即给予使用，因为该药物于伤后3小时以上使用无法获益，而且，显示与死亡率增加相关。
作为一种可靠的止血药，该研究中创伤后血栓形成的发生率并不增加。
多年来，但是强有力的证据表明氨甲环酸能够减少手术中输血的需要，尽管氨甲环酸对这类病人栓塞事件的发生以及死亡率的影响是不确定的。
无证据表明在进行有创检查前预防性使用新鲜冰冻血浆能够纠正异常的凝血检查（如凝血酶原时间，活化的部分凝血活酶时间以及纤维蛋白原）结果。
凝血检查对于晚期出血没有预测性价值，而且，使用新鲜冰冻血浆也不能纠正凝血检查的异常结果。
目前，没有相关共识认为什么样的凝血检查结果才能确定开始使用新鲜冰冻血浆，这样的行为导致了重症医师对新鲜冰冻血浆使用情况不同。
凝血酶原比率为1.5或更低时，尽管可能存在延迟，但是凝血酶生成是正常或增加的，因此，我建议对于那些需要中心静脉置管或动脉导管的患者，将凝血酶原比率控制在1.5或更低是合适的，同时这些患者直接压迫有助于止血而不需要预防性补充新鲜冰冻血浆。
做为一种通常方法，饮食摄入维生素K，对于生成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ是必须的，可能在重症部门中并不是十分充足。
尽管缺乏高质量的证据和维生素K不能纠正肝脏疾病导致的凝血功能障碍，我仍然推荐对那些存在严重疾病风险的患者补充维生素K1（至少每天1mg口服或者每周10mg静脉注射）。
弥散性血管内凝血是一种机体紊乱的病理临床病理诊断，国际血栓与止血协会(ISTH)定义为“不同原因导致的局部损害而出现血管内凝血系统激活为主要特征的一种继发性综合征”。
这种情况通常起源于微血管系统，可以引起严重的损害并导致器官功能障碍(图2)。可依据ISTH制定的评分系统对Dic进行诊断(表2)。
弥散性血管内凝血通常表现为出血，只有5-10%的病例表现为微血栓(如足趾缺血)。血栓和流血事件发生与否取决于其病因和机体防御功能。
脓毒症是重症监护室中引起弥散性血管内凝血的最常见病因;从金黄色葡萄球菌到大肠杆菌等一系列细菌引发的系统性感染与此相关。
其复杂的病理生理学是由病原体相关分子模式介导的, 信号通过特定受体使机体产生炎症反应。
例如,信号通过toll样受体和补体受体启动胞内信号,促进一些蛋白质的合成(包括促炎细胞因子)。
这些蛋白触发止血变化,导致组织因子的上调和生理抗凝血剂与纤维蛋白溶解作用障碍。
组织因子在这一过程中起着至关重要的作用,以脑膜炎球菌败血症为例,其单核细胞表达组织因子的水平可预测生存率。
另一项关于脑膜炎球菌败血症的研究显示,在单核细胞源性循环微粒上发现大量的组织因子.组织因子上调激活凝血,导致纤维蛋白广泛沉积,微血管血栓形成,并可能引起多器官功能障碍。
生理抗凝血机制发生复杂异常，同时治疗剂量的活化蛋白C、抗凝血酶及组织因子途径抑制剂在动物内毒素血症的研究中似乎是有益的。
这些有潜力的研究引出了一个大规模随机对照试验，在脓毒症患者中补充生理抗凝剂，例如治疗剂量的活化蛋白C、抗凝血酶、组织因子途径抑制物。
然而，研究未出现死亡率降低和出血事件的增加。凝血蛋白和血小板的消耗导致出血倾向,伴随出现血小板减少,凝血酶原时间和部分活化凝血活酶时间延长,低纤维蛋白原血症和高浓度的纤维蛋白降解产物,如D-二聚体。
生理抗凝血剂也在许多抑制凝血因子激活的过程中消耗，在暴发性弥散性血管内凝血中,血小板和凝血蛋白的消耗及供应减少通常会导致伤口和血管穿刺点渗血,但偶尔也会造成大量出血。
处理这种情况的根本仍是基础病因（例如脓毒症）的治疗。
对于轻度凝血异常和无出血证据的病人不需要进一步处理。
指南主要是基于专家意见，对于持续出血的病人，建议补充凝血蛋白和血小板。
输注血小板的指征是维持血小板计数大于50，000/mm3，同时要求使用新鲜冰冻血浆维持PT和APTT低于正常值的1.5倍，补充纤维蛋白原使纤维蛋白原水平维持高于1.5g/L。
弥散性血管内凝血（DIC）时禁止使用抗纤溶药物，因为纤溶系统启动能使广泛的纤维蛋白分解。
一些指南推荐了血栓病人（例如坏疽）的肝素治疗剂量，但由于对已经APTT延长的病人难以监测治疗，此外肝素可能引起出血，因此这些推荐仍然存在争论。
当前缺乏临床证据证实对于DIC病人使用肝素的推荐。
表2. DIC的诊断评分标准☆
血小板生成减少或血小板破坏增加（免疫或非免疫原因），以及血小板在脾内滞留，可引起血小板减少症。在ICU病人中，约20%的内科病人和1/3的外科病人发生此情况。
导致此情况常常是多种原因。
血小板减少症病人比血小板计数正常病人病情更重，同时有更高的疾病严重性评分。表3列出了重症医学科中血小板减少症的鉴别诊断。
通过此表重要的是能够鉴别哪些血小板减少症需要进行特殊紧急的处理（例如肝素诱导的血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癜）。
药物诱导的血小板减少症是一个诊断难题，因为重症病人经常接受到多种药物治疗，这些药物可以引起血小板减少症。
对于病情稳定患者，把血小板输注阈值设定为10,000/mm3，既能有效止血，又能有效减少对血小板输注需求。
病人伴有持续血小板生成障碍，如病态造血或再生障碍性贫血，在血小板计数低于5,000/mm3至10,000/mm3时，可以依然没有严重出血。
然而，对于止血异常、血小板转化降低或血小板功能减弱的病人应该设置更高的血小板输注阈值。
如果病人处于活动性出血，应维持血小板计数在50,000/mm3。
对于存在或已出现中枢神经系统出血风险的病人，尽管缺乏数据支持，但常推荐血小板计数大于100,000/mm3。
标准血小板计数是由细胞计数器根据细胞大小分类得出的，但是大的血小板可能与红细胞大小一样，并且因此被分类为红细胞。
因此，一种免疫方法应用流式细胞计量术通过检测出血小板抗原的标记物，可以有助于提供真实的血小板计数。
输注血小板可导致免疫不应性是由于抗HLA抗体的形成，尽可能使用HLA配对的血小板，在输注血小板后将产生出更好的血小板计数。
2.免疫学因素
一般来说，近期有手术史的血小板急剧减少考虑免疫学因素或输血不良反应（输血后紫癜或药物诱发的血小板减少）。
肝素引起的血小板减少性血栓是一种不常见的，一过性的，由药物诱发的自身免疫性凝血障碍，原因是形成的IgG抗体，通过形成血小板因子4-肝素复合物抗体，导致血小板的活化。
表3. ICU血小板减少的鉴别诊断
3.输血后紫癜
输血后紫癜是一种罕见的出血性疾病，由受血者的特异性血小板同种抗体（通常为抗-人血小板抗原1a[HPA-1a]）所致。
HPA-1a 可与献血者的血小板发生反应，破坏献血者及受血者的血小板，主要受累者为在怀孕期间已经致敏的经产妇。治疗包括静脉注射(γ-)球蛋白,糖皮质激素及血浆置换。
静脉注射大剂量免疫球蛋白（2g/kg，2~5天）可使约85%的患者血小板计数增加。在免疫球蛋白起作用前大量输注血小板控制严重出血可能是必须的。
有限的证据显示，HPA-1a阴性的血小板比来自于随机献血者的血小板更有效。
4.血栓性微血管病
明显的血小板减少及微血管病性溶血性贫血（红细胞破碎）是血栓性微血管病的特征，包括三大疾病：血栓性血小板减少性紫癜，溶血性尿毒症综合征及HELLP综合征（特征为与怀孕有关的溶血，肝酶升高及血小板减少）。
大多数的血栓性血小板减少性紫癜病例主要是由于缺乏去整合蛋白和金属蛋白酶，即T1M13型血小板反应素（ADAMTS13），可由遗传因素或自身免疫破坏所致。
ADAMTS13缺乏可使高分子量vWF因子持续存在，当蛋白质受到较高的切变力时会引起自发性血小板聚集。
未经治疗者死亡率接近95%，但早期血浆置换可使存活率达到80-90%。
利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，能够对抗B细胞表面的蛋白CD20，导致B细胞破坏。现已证实，该药可使这种自身免疫性疾病的复发率从57%降低到10%。
由于血栓性血小板减少性紫癜是一种医学急症，未经治疗者相关的死亡率可达90%，通常由冠状动脉内血小板血栓形成引起的心肌梗死所致，因此对已确诊该病或不能排除者均应行紧急的血浆置换术。
促血小板生成素和大多数促凝蛋白是在肝脏合成的。因此，肝脏合成功能下降时，尽管VIII因子和血管性血友病因子水平增加，但仍会导致凝血监测实验结果 (特别是凝血酶原时间) 延长和血小板计数减少。
急性酒精摄入是抑制血小板聚集的。在慢性肝病中，溶解纤维蛋白的潜力增加，是因为肝脏代谢组织纤溶酶原激活物失败造成。
在淤胆型肝病，由于脂溶性维生素的吸收减少,导致大量的维生素K依赖的凝血因子如II II, VII, IX, 和X的生成均减少。
此外,在肝脏疾病中, 由于使纤维蛋白原去除涎酸的酶失活，从而导致了异常纤维蛋白原血症的发生 (图3)。
然而，在促凝因素减少的同时，生理抗凝剂的生成也在相应减少。
因此，在慢性肝病患者中, 由于他们的凝血功能已经出现再平衡状态，加之凝血酶生成通常是正常的，所以凝血酶原时间的延长不再被认为是凝血因子缺乏所致。
在这种情况下, 没有出血表现时，凝血时间延长是不需要治疗的。
肝病患者如果发生了出血，那么，在很大程度上基于专家意见的共识指南建议，根据血小板计数、PT、APTT、TT、纤维蛋白原检验结果来决定成份输血的管理。
在最新的一次随机对照试验中，调查人员在急性上消化道出血患者中，对比了输注红细胞的随意策略(血红蛋白水平< 9克/分升)和限制策略(血红蛋白水平< 7 g每分升)的区别。
接受限制策略治疗组与接受随意策略治疗组的患者比较，其生存更长(6周)，再出血几率更低。在这项研究中, 接受随意策略治疗组的患者门脉循环压力显著增加。
在凝血功能障碍和血小板减少性疾病中，虽然并没有类似的研究能解释这种不同，但在急性上消化道出血患者中，采取限制性使用的方法输注新鲜冷冻血浆和血小板，似乎是个明智的选择。
目前一连续随机、控制的HALT-IT试验，正在对消化道出血患者中氨甲环酸的作用进行研究。
在有肝病且实验室结果提示凝血因子合成异常的患者中，常规服用维生素K有助于凝血因子的合成。
肾性出血主要表现为因血小板功能障碍所致的皮下瘀斑、紫癜、鼻出血和皮肤穿刺点出血。
血小板功能的异常是复杂变化的结果，其中包含血管性血友病因子功能障碍、血栓素生成减少、循环中的AMP和GMP水平降低、尿毒症毒素堆积、贫血和血小板颗粒变异，而前述所有的这些原因都是血小板血栓形成的必需因子（图3B）。
由于伴肾病的贫血患者动脉中的层流基本消失，因此红细胞不能推动血小板和血浆到达内皮细胞。
这导致了出血时间的延长。
对贫血进行治疗可以部分的纠正这个问题。
目前也有一些肾病病人存在纤溶系统受损的证据。
在过去，出血时间被认为是最有用的监测肾病病人凝血状况的临床指标，但是大部分支持和治疗的证据都是来自于30年前进行的低质量的研究。
现在我们知道，透析，尤其是腹膜透析，能够改善血小板的功能。有证据表明，促红素、冷沉淀、结合雌激素、去氨加压素和氨甲环素都能够独立的减少出血时间。
在过去的十年间，在进行CRRT时，枸橼酸盐作为一种替代的抗凝剂越来越受到大家的欢迎，它能够降低出血，尽管仍缺乏它在肝衰竭病人中的安全性的数据。
过度纤溶，影响到血凝块的完整性称之为纤溶亢进。纤溶异常激活引起的出血可能易被忽视，特别是在患者有肝病的基础上，因为缺乏特异的常规化验，所以这种情况很难去识别诊断。
尽管已给予了止血替代治疗，有些病人仍在继续出血，同时血小板水平还相对正常，但纤维蛋白原水平已不成比例的下降，且D-二聚体水平不成比例的升高，临床上要高度怀疑DIC。
血栓弹力图，它可以有助于鉴别凝血因子缺乏还是纤溶激活，但是它是一项粗略的检查，因为只能检测到最明显的异常变化。
对于那些肝病和癌症扩散患者，我们应该要考虑到纤溶性出血的可能。
静注或口服（依疾病的严重程和患者情况而定）氨甲环酸有利于出血的控制。
如果出现不明原因的出血，应该考虑到可能是遗传性出血性疾病的晚期表现，应该去寻问个人或家族中是否有容易擦伤和容易出血的相关病史。
有时候，轻度的血管性血友病会表现为在外伤和术后持续渗血。
获得性血管性血友病，也可能在ICU患者中发生，它可因多个潜在的机制所致，比如因自身抗体、骨髓增生性疾病和淋巴组织增生性疾病、因血管内或体外的循环高剪切力引起的高分子量血管性血友病因子分解等。
该疾病也可能因体外循环装置的血流剪切力引起，例如ECMO和左室辅助装置可引起该病。
因主动脉瓣狭窄产生的血管内剪切力，可引起获得性血管性血友病，导致胃肠出血（Heyde’s综合征）。
获得性血管性血友病的治疗通常使用去氨加压素或浓缩血管性血友病因子，去氨加压素是通过刺激内皮细胞适放残存的血友病因子而达到治疗目的，但通常认为浓缩血友病因子治疗更有效。
抗纤维蛋白溶解药物的使用被认为可以减轻皮肤粘膜的出血，获得性血管性血友病是因血管内或体外循环的高剪切力引起，但凡条件允许，均需要去除引起高剪切力的原因。
表4总结了当前抗血栓的药物作用机制以及逆转措施。由于没有特效药，对于接受口服抗凝药物（像达比加群和利伐沙班等）患者的出血治疗是很困难的。
研究评估了新型口服抗凝剂的逆转，一直仅限于重组活化VII因子和凝血酶原复合物的使用。
目前的证据建议凝血酶原复合物是最好的选择，并且它逆转利伐沙班的效果比达比加群的效果更好。
一般措施是建议使用的，例如停用抗血栓药物治疗，记录最后服药的时间及剂量，以及注意存在的肝肾损害。
获取全血细胞计数、止血监测和特定检测抗血栓药物影响的实验室检查（如果实验室能够检测）也都是有辅助作用的。如果药物是最近摄入的，同时并没有特效解药，口服活性炭可以吸收胃里任何残余的药物。
重症患者的出血治疗依然是一个重大的临床挑战。出血的原因可能很复杂，只有部分被理解，目前只有有限的诊断工具和治疗策略可用。
缺乏来自临床试验的有力证据去指导治疗获得性出血疾病，这是非常突出的问题。
并且指出了需要更多研究去解决当前存在的众多证据缺口。
表4. 常见抗血栓的代表药物、作用机制及逆转方法
来源：重症医学
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