中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南（2021年版）引用本文: 中国医师协会肝癌专业委员会. 中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南（2021年版） [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(4) : 243-254. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20211117-02567.
HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版，附PDF）
国际三大肝细胞癌诊疗指南之异同
肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识（2019版）
肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，附PDF）
肝硬化门静脉高压症多学科诊治(基于肝静脉压力梯度)专家共识
肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南（附PDF）
聚餐会传染乙肝？乙肝会变成肝癌？……关于乙肝的N个真相
肝细胞癌（以下简称肝癌）在全球恶性肿瘤发病率排第6位，每年新发的肝癌病例和死亡病例有50%以上发生在中国。我国有肿瘤登记地区的最新数据表明，肝癌发病率位居恶性肿瘤第5位，病死率居恶性肿瘤第2位。随着现代医学科技的发展，肝癌的治疗取得了巨大进步。因早期肝癌临床症状并不明显，70%~80%患者就诊时病情已为进展期。
目前，国际上对于肝癌合并PVTT的诊治标准仍未达成共识，欧美肝癌指南以巴塞罗那肝癌分期（BCLC）为标准，将肝癌合并PVTT归入进展期（BCLC C期），此期患者推荐系统治疗作为一线治疗方法。对此，包括我国在内的东南亚国家的专家尚存不同意见，认为外科手术、肝动脉栓塞化疗（TACE）、放疗以及联合多种系统治疗手段的综合治疗可获得更为满意的疗效。2016年5月，全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组基于当时的循证医学证据推出了《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2016年版）》，并在临床上得到了广泛的应用和认可，并于2018年进行了更新。自2018年至今，在肝癌合并PVTT的诊治方面国内外新出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的研究成果。为了适应肝癌合并PVTT临床诊疗的发展变化，中国医师协会肝癌专业委员会于2021年3月启动了《中国肝癌合并门静脉癌栓诊治指南（2021年版）》的修订工作，旨在为我国肝癌合并PVTT患者的规范化诊疗提供最新的指导性建议。指南中的推荐意见共分5个级别，分别基于6个证据等级，见表1、2。
PVTT是肝癌发生发展过程中的临床表现之一，对PVTT的诊断必须结合肝癌的诊断，若肝癌诊断明确，又有PVTT的征象（CT/MRI各期门静脉内出现实性占位病变，动脉期部分可见强化，门静脉期充盈缺损），则肝癌合并PVTT的诊断成立。临床上，PVTT需与门静脉血栓相鉴别，后者多继发于严重肝硬化或近期有脾脏切除和涉及门静脉系统的手术史，动脉期无强化，部分抗凝治疗后可消退或好转。
多学科综合治疗协作组（MDT）通过多学科的协同诊疗，有利于最大限度地发挥各个学科的专业优势，使患者获益最大化。肝癌合并PVTT的诊治特别需要通过MDT制订诊疗方案，本编写组专家经多次讨论后推出肝癌合并PVTT治疗路径图（图1）。首先，评估肝癌合并PVTT患者肝功能状态，肝功能ChIld-Pugh A级患者可根据肿瘤是否可切除、PVTT类型及有无远处转移等选择相应的综合治疗。
肝癌合并PVTT的治疗应以肝功能基础为前提，根据肿瘤情况和PVTT分型，首次治疗尽量选择能最大可能去除或控制肝癌原发病灶及PVTT的方法，强调通过联合多学科的综合治疗手段，延长生存期和改善生活质量。
（2）降低PVTT患者术后转移复发率主要有以下措施：
韩国一项纳入58例肝癌伴PVTT患者的前瞻性随机对照研究显示，HAIC组客观缓解率（ORR）和中位生存时间分别为27.6%和14.9个月，远高于索拉非尼组的3.4%（P<0.001）和7.2个月（P=0.012）。Lyu等的研究结果显示：HAIC对于中晚期肝癌的ORR较索拉非尼组具有明显优势（mRECIST标准，47.8%比9.1%，P<0.01），HAIC 治疗组中26.1%的患者实现了降期，有机会接受局部治疗。HAIC联用其他治疗可能有更好的效果，如Nagai等研究了HAIC联合索拉非尼对比单用HAIC治疗肝癌伴PVTT的疗效，结果显示联合治疗组的总生存期（OS）可较单用HAIC延长4个月；Onishi等的研究结果显示：HAIC联合放疗治疗肝癌伴PVTT的ORR达52%，显著高于单纯HAIC的18%。因此，建议HAIC用于不可切除的肝癌伴PVTT的患者，同时可与放疗或分子靶向药物等联用。
TACE是治疗不可切除肝癌合并PVTT的常用方法，但是否可用于PVTT Ⅲ/Ⅳ型患者尚有争议，因其可能导致肝功能衰竭。但目前认为只要肝功能尚可，且肝门区已经存在门静脉侧支循环即可考虑TACE治疗。TACE治疗肝癌合并PVTT的疗效差异较大，完全缓解率（CR）为0，部分缓解率（PR）为19.5%~26.3%，稳定率（SD）为42.5%~62.7%。对TACE有应答的患者中位生存期为13个月，无应答的患者中位生存期为5个月；肝功能ChIld-Pugh A患者中位生存期为15个月，ChIld-Pugh B仅为5个月。因此，建议TACE与其他治疗方法如放疗、分子靶向药物和免疫检查点抑制剂等联合应用。国内常用栓塞剂为碘油或明胶海绵，文献显示使用栓塞剂（TACE）的疗效优于仅行经导管药物灌注（TAI）或内科治疗，栓塞剂直径越小对PVTT患者效果越好、不良反应越小，术中超选可提高疗效并减少正常肝脏损伤。近年来，载药微球栓塞治疗肝癌伴PVTT在临床逐步开展，但是其疗效尚需进一步验证。
随着放疗技术的进步，三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗（IMRT）和立体定向放疗（SBRT）的发展可以使靶区剂量提高的同时，最大限度地保护正常组织，可适用于肝癌合并所有类型PVTT患者。韩国Asan医院Yoon和他的团队开展一项随机前瞻的临床研究，随机入组90例影像学可见的门静脉癌栓，一组给予介入结合放疗，另一组给予口服索拉非尼，2次/d，每次400 mg。每组各45例。介入结合外放射治疗组的中位生存期12.8个月，索拉非尼组的中位生存期为10.0 个月，两组间差异有统计学意义（P=0.04）。靶区定位建议采用CT和MRI图像融合技术，或结合TACE后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤（GTV）的范围。计划靶区（PTV）应结合内靶区（ITV）移动度、各中心摆位误差以及随机误差确定。对于原发灶小并且紧邻PVTT，放疗应包括原发灶和PVTT，总有效率可达45.5%~50.0%。如果原发灶体积大或远离PVTT，则考虑单独进行PVTT放疗。
目前国内报道最多的为碘-125（I125）粒子，PVTT患者门静脉植入I125粒子条和TACE联用疗效优于单独TACE或TACE联用分子靶向药物，并可显著增加门静脉再通率。国外有应用钇-90（Y90）微球治疗PVTT患者的报道，又称为经肝动脉放疗性栓塞（TARE），其既可栓塞肿瘤血管又可通过定向放疗杀死肿瘤，总体疗效优于TACE或者索拉非尼治疗。原发灶不能切除、PVTT Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型、肝功能为ChIld-Pugh A级的患者可行TARE（Ⅱb，B）或门静脉I125粒子植入术（Ⅱb，B）。HBV持续感染是乙肝相关肝癌发生发展、复发的重要危险因素，更是肝癌患者死亡的危险因素。PVTT虽已是肝癌发展的中晚期阶段，抗病毒治疗仍不容忽视。如何选用药物及时机已在《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》中有详细论述。
索拉非尼、仑伐替尼及多纳非尼是目前公认可延长晚期肝癌患者生存期的分子靶向药物（证据级别Ⅰb），均已经被我国国家食品药品监督管理总局（NMPA）列为中晚期肝癌患者治疗的一线药物。对于不可切除肝癌合并PVTT患者，分子靶向药物与TACE联用可明显增强疗效（证据级别Ⅱb），且文献报道仑伐替尼可能较索拉非尼更适合与TACE联用治疗PVTT患者（证据级别Ⅰb）。对肝肿瘤个数<3个、直径<6.5 cm伴PVTT Ⅰ/Ⅱ患者，索拉非尼联合经皮肝穿刺射频消融（PRFA）较单纯索拉非尼明显延长肝癌合并PVTT患者生存期（证据级别Ⅰb）。瑞戈非尼或阿帕替尼适用于一线治疗失败的二线治疗用药。其他仅FDA批准的二线靶向药物还包括卡博替尼和雷莫芦单抗（适用于AFP>400 μg/l的肝癌患者）。
全球多中心Ⅲ期临床试验IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR达到了30%，远高于索拉非尼组，而死亡风险和疾病进展风险则分别降低了35%和34%。另一项多中心Ⅲ期临床试验ORⅠENT-032研究中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物的ORR达到了21%，死亡风险和疾病进展风险较索拉非尼组分别降低了43.1%和43.5%。T+A（证据级别Ⅰb）与信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（证据级别Ⅰb）均已被NMPA批准为中晚期肝癌的一线治疗。卡瑞丽珠单抗或替雷利珠单抗适用于一线治疗失败的二线治疗用药。其他仅FDA批准的二线免疫或联合治疗方案有帕博利珠单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。
Liu等的回顾性研究发现TACE联合RFA治疗PVTT的效果优于单纯TACE（证据级别Ⅱb）。Ding等的回顾性研究结果显示TACE联合PMCT的疗效与TACE联合靶向药物类似（证据级别Ⅱb）。另一项随机对照研究发现TACE+索拉非尼联合PRFA的疗效显著优于TACE+索拉非尼（证据级别Ⅰb）。
PVTT的并发症多为门静脉高压所致，常见的有上消化道出血、腹水、脾功能亢进、肝肾综合征、肝功能衰竭等，其治疗方法可以参考门静脉高压症相关并发症的处理。此外，对于不可切除肝癌伴PVTT患者，建议可采用适宜的中医中药如槐耳颗粒、慈丹胶囊等能够改善症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高生活质量，并加强数据调查以提供高级别的循证医学证据支持。
结合国内多个肝癌中心转化治疗的经验，肝癌合并PVTT的转化治疗是提高患者生存的重要途径。特别是近年来各种非手术治疗手段如免疫治疗、靶向治疗、放疗及HAIC等的显著进展，PVTT的转化成功率明显提升，极大地延长了部分PVTT患者的生存时间，是目前PVTT临床研究的主要方向之一。上海东方肝胆外科医院的一项国内多中心RCT比较了术前小剂量放疗联合手术和单纯手术的疗效，结果发现术前放疗组中20.7%的患者出现了癌栓的降期，并明显延长了患者术后生存时间。Serenari等的回顾性单臂研究显示：TARE治疗待肝移植的PVTT患者，有高达29.4%的PVTT患者实现了转化，有机会接受肝移植治疗。另一项针对PVTT患者的回顾性研究比较了TARE与索拉非尼单药治疗的疗效，其结果显示TARE对于PVTT的转化率为24.4%，显著高于索拉非尼的4.2%。前已述及HAIC对于PVTT的疗效及降期效果，其联合放疗可能会获得更高的转化切除率。Hamaoka等的回顾性研究显示放疗联合HAIC的转化率为14%，降期后接受手术的患者生存时间较非手术患者明显延长。另一项针对PVTT患者的回顾性研究显示，放疗联合HAIC对PVTT的转化率为26.5%，且所有接受手术患者的PVTT病理均提示完全坏死。ICIs及靶向药物为主的转化治疗是提高PVTT转化率的重要研究方向，目前尚需积极利用各种新方案开展更多的临床试验。Huang等的回顾性单臂研究结果显示仑伐替尼联合PD-1对于PVTT的ORR为54.5%，肿瘤的ORR 32.8%。17例达到ORR的PVTT患者中，6例（18.1%）接受了手术，术后病理提示66.7%的PVTT达到病理完全坏死，高于肝肿瘤的33.3%。Tsai等的一项真实世界研究结果共纳入28例PVTT患者，PD-1联合TKI的的ORR为50%，其中2例CR，1例接收了手术。He等的RCT研究比较了HAIC联合索拉非尼与索拉非尼单药治疗PVTT的疗效，其结果显示：联合治疗组的总有效率显著优于索拉非尼单药治疗，且联合治疗组有12.8%的患者成功转化。另一项回顾性研究结果显示：仑伐替尼联合特瑞普利单抗和HAIC治疗较仑伐替尼单药可获得更高的ORR和更高的转化切除率（12.7%比0）。2. 门静脉栓塞术及拯救性联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating iver partition and portal vein ligationfor staged hepatectomy，ALPPS）：手术前要重点评估前期转化治疗对肝脏功能造成的潜在影响，建议靶向药物应停药1~2周以上，ICIs应停药2~4周以上，贝伐珠单抗应停药>6周；如果行小剂量放疗，需在末次放疗3周以后再行手术治疗。
由于我国肝癌合并PVTT在病因、肿瘤生物学行为等方面与欧美患者存在差异，以及我国学者对晚期肝癌治疗不懈努力取得的成果，有必要制定适合我国国情的规范化治疗方案。目前对肝癌合并PVTT的治疗尚存在较大争议，新的循证医学证据还在不断出现和补充，与PVTT相关的随机对照研究正在进行中。
我国肝癌合并PVTT患者数量多，病情复杂，现有的指南推荐意见循证级别还较低，因此，今后应充分利用我国的病例资源，结合最新的治疗进展如靶向免疫联合治疗等，更新PVTT新分期（如刘-程分期），通过开展更多的随机对照研究来开发、验证更多有效的PVTT诊治方法。加大对PVTT发生发展内在的相关分子机制的研究，为更精准有效的治疗提供更多依据。重视我国中医药辨证论治整体治疗观在肝癌合并PVTT中的应用，探讨中医药配合外科、局部及系统治疗，改善患者症状和生活质量的作用。