重症患者液体管理的十大关键问题解读

Ten answers to key questions for fluid management in intensive care

Sanfilippo F,Messina A,Cecconi M,et al.Ten answers to key questions for fluid management in intensive care.[J].Med Intensiva (Engl Ed),2021,9:552-562.

摘要

本文重点介绍危重病人的液体管理。主题以10个简单的问题为基础，为临床医生提供在重症监护病房治疗病人时所需的基本信息。这篇综述有教学的目的，既可以作为液体管理的最新进展，也可以作为危重治疗新手的入门课程。迫切需要提高人们对与液体超负荷相关的潜在风险认识。临床医生不仅要注意液体治疗的适应症和所用液体的类型，而且要注意设定安全限度的重要性。最后，重要的是实施积极的策略，一旦临床情况被认为是稳定的，恶化的风险很低，就寻求建立负液体平衡。

This review focuses on fluid management of critically ill patients. The topic is addressed based on 10 single questions with simplified answers that provide clinicians with the basic information needed at the point of care in treating patients in the Intensive Care Unit. The review has didactic purposes and may serve both as an update on fluid management and as an introduction to the subject for novices in critical care. There is an urgent need to increase awareness regarding the potential risks associated with fluid overload. Clinicians should be mindful not only of the indications for administering fluid loads and of the type of fluids administered, but also of the importance to set safety limits. Lastly, it is important to implement proactive strategies seeking to establish negative fluid balance as soon as the clinical conditions are considered to be stable and the risk of deterioration is low.

【关键词】

脓毒症；脓毒性休克；血流动力学；监测；超声心动图；晶体；胶体

Sepsis；Septic shock；Hemodynamic monitoring；Echocardiography；Crystalloids；Colloids

介绍

这篇简短综述的目的是回答关于在ICU环境下静脉输液管理的十个关键问题，由于人们对液体超负荷的潜在风险认识的提高，这个话题正受到越来越多的关注。输液纠正休克导致的急性循环功能障碍是基于一个基本的生理学概念：存在症状的液体丢失（绝对或相对）应该纠正，并改善症状。在循环性休克的情况下，液体复苏的重点是积极和快速的输液，来恢复血压（最终与全身血管升压药的使用有关）。快速输液的目的是改善心脏前负荷，从而增加心输出量和外周血流灌注。虽然在休克早期积极迅速的液体复苏，是一种建议的干预措施，但对已经复苏病人的血流动力学指标，以及是否应该考虑输液的安全上限，还没有很好的定义。事实上，一旦血流动力学达到稳定，就应该对液体管理进行调整。显然，有针对性的液体管理对改善危重病人的预后至关重要，因为低血容量和高血容量都是有害的。显然，低血容量可能导致器官灌注减少，但液体超负荷的副作用越来越明显。表1总结了液体超负荷对不同器官的副作用。

表1 液体超负荷的全身副作用
器官/系统	液体超负荷的影响
中枢神经系统	颈静脉充血
	脑灌注的后向静脉压力增加
	电解质转移和脑水肿加重
	神经元损伤恶化的风险（如：在创伤性脑损伤患者中）。
呼吸系统	气体交换和肺水肿恶化
	机械通气时间延长和VAP发生率增加
	胸腔积液和胸腔穿刺需求增加
心血管系统	RV容量和/或压力过负荷
	继发于左心室舒张功能障碍的肺水肿
	左心室扩张，特别是如果既往左室收缩功能受损时
	心脏传导障碍和心律失常
肾脏、肝脏和胃肠道	内脏充血增加，内脏灌注恶化
	对利尿剂治疗和/或RRT需求增加
	肝功能恶化
	腹内高压和腹间隔室综合征的风险增加
皮肤和肌肉	组织水肿加重，外周灌注受损
	伤口愈合受损和压疮发生
	肌肉组织损失，活动能力下降

由于这些原因，ICU医生应该意识到已经复苏的危重患者的补液适应症，可能会寻求标准化的方法，因为输液量和输液速度都会影响心血管反应。在决定给危重病人输液时，关键是要设定输液的安全限度，了解即使是少量额外输液的相关风险。此外，对于ICU医生来说，积极实施危重疾病恢复初期的液体负平衡策略也变得非常重要。此外，有几种类型的液体可供临床使用。虽然现有的证据目前支持在大多数ICU患者中使用晶体溶液，但并没有一种“理想”的液体适用于所有患者，而且，就许多其他医学治疗而言，“一刀切”并不适用于所有患者。

1

静脉输液应如何定义？液体应该被视为药物。

这个答案够简短。液体是药物，因此医生应该意识到，临床实践中与使用的其他任何药物一样：要有明确的适应症，按既定速度精确给药，要考虑安全问题，如果出现副作用可能会停止给药。这样的药物，可以通过液体冲击试验的药动学分析，来评估液体输入的血流动力学效应。换句话说，液体冲击的剂量和给药速度，可能会对右心室充盈产生不同的影响，进而出现不同的液体效应。这些方面还没有得到完全的解释，事实上，液体冲击的数量和给药速度并不是固定的。至于其他药物，如抗生素使用被描述为四个"D"（drug,duration，dosing and de-escalation）：药物、疗程、剂量和降级，后者在最近几年中越来越受到关注。正如预期的那样，液体疗法的并发症发生率会随着剂量不足或过量而增加，而且正确的液体平衡仍然是临床挑战，因为一种剂量并不适用于所有患者和/或所有情况。

2什么是补液试验？补液试验是一种评估“液体反应性”的测试

应将补液试验与液体复苏区分开来。后者指的是为了抢救而迅速注入大量液体以逆转急性血流动力学不稳定，通常在没有密切血流动力学监测的情况下进行。另一方面，补液试验是为了评估一定(较少)输液量的血流动力学效应而进行的一种测试，因为人们相信它会增加平均体循环充盈压，这是静脉回流的驱动力。从生理上讲，通过输液增加前负荷将增加每搏输出量(SV)。对输液的积极反应会产生SV的显著增加，这被称为‘液体反应性’(FR)，它存在于健康人中，当然也存在于循环系统衰竭的患者中。因此，在具有“前负荷-反应性”(生理学上更好地定义为“双心室反应性”)的患者中，输注液体会增加前负荷，进而增加SV和心脏指数(CI)。另一方面，“液体无反应”的患者在输液后不会显著增加SV，不适当的输液很可能会导致静脉充盈和液体超负荷。

换句话说，补液试验只能在前负荷依赖条件下(即心脏功能位于Frank-Starling曲线的陡峭部分)，在已经复苏的患者中实施。输液的决定是假设Frank-Starling 曲线所描述的心脏功能的平台期尚未达到；换句话说，心脏在曲线的陡峭部分运行，即前负荷增加之后SV也增加。然而，对患者心功能在Frank-Starling曲线中位置的临床评估是相当复杂的，并且这种在ICU床边用于预测FR的评估并不总是被使用。

关键是要明白，输液是一种"不可逆"行为，液体超负荷的风险紧随其后。考虑到在ICU和手术病人中，液体超负荷对病人结局的负面影响，临床医生应在液体冲击前评估FR。因此，先进的血流动力学监测应到位（或进行超声心动图），因为评估FR不能仅仅依靠动脉血压测量。另一方面，急诊科抢救低血压病人时，评估FR是具有挑战性的，因为在大多数情况下，有创血流动力学监测无法到位。在这些情况下，只要没有明显的输液禁忌，在假设病人处于Frank-Starling曲线陡峭部分的情况下给予液体bolus（loading）。

事实上，有液体反应性并不一定意味着需要输液来改善组织灌注(进一步参见问题7)。

3我应该在什么时候进行补液试验？补液试验应给予有稳定需求且超负荷风险有限的患者。

液体冲击是一种血流动力学管理的诊断方法，旨在识别对输液有反应的患者，其SV和CI增加。不幸的是，在临床实践中，液体冲击的适应症、数量、速度和所采用的安全限制（如果有的话），在世界范围内仍有很大差异，无论是在临床上还是在研究中。

理论上，存在缺氧的情况下（见表2），给予液体是为了在以下三种情况下增加SV和CI来改善氧输送（DO2）。

（1）血流动力学不稳定和/或灌注不足（乳酸高或增加，毛细血管再充盈时间延长和皮肤花斑，二氧化碳分压差增加，ScvO2异常）。

（2）FR（通常描述为"前负荷反应性"，如果报告为"双心室反应性"则可能更好）。

（3）液体超负荷风险有限，即输液使组织灌注（即加重周围水肿）、气体交换（血管外肺水增加）和/或心脏功能恶化(即右心室扩张)的风险很低。

4补液后心脏指数增加是否意味着DO2的改善？情况并不总是如此。

临床医生应该意识到三个主要因素在改善血氧饱和度和氧利用率之间起作用。

第一，如图1所示，在动脉血氧浓度(CaO2，图右侧)保持不变的情况下，CI的增加将有助于改善DO2。补液会导致一定程度的血液稀释，血红蛋白水平下降；此外，如果肺通透性升高，血氧饱和度(SaO2)也可能下降。以Hb=9g/dl、SaO2=97%、CI=2.7L/min的患者为例，其DO2指数为316ml/min/m2。假设对输液有良好的血流动力学反应(CI=+15%，CI=3.1L/min)，如果Hb和SaO2同时下降(如Hb8.4g/dl和SaO2 95%)，那么DO2的最终增加将是微乎其微的(指数DO2=331ml/min/m2)。

 第二，一个简单的假设，即使CI的增加会转化为更大的DO2，这在微循环的作用上也存在缺陷。事实上，灌注血管的百分比(用显微镜研究微循环)并不总是随着CI的增加而线性增加。在实践中，在补液试验结束时，微循环反应的大变异性并不总是与大微循环的保持一致性。虽然在一些患者中，CI的增加会在微循环水平上产生影响，但在另一些患者中，液体的再分配和液体的间质渗漏可能会减少O2的弥散，从而潜在地恶化DO2。

最后，第三个限制超出了微循环水平，依赖于细胞水平的改变，特别是线粒体吸收和正确利用氧气的能力。最典型的病例见于脓毒症患者，细胞水平的氧气提取和利用严重受损。

5临床应如何评估液体反应性？应使用动态指标来评估液体反应性，同时要意识到每项测试的局限性。

从科学角度来看，静态血流动力学参数（如CVP）的性能很差，不应用来评估危重病人的FR。几个动态指标已研究过，可以使用。在这方面，正压通气时的心肺交互作用在解释血流动力学变化方面起着关键作用。事实上，机械通气过程中胸腔内压力的波动和随之而来的静脉回流的周期性变化，是大多数FR测试的前提条件。

研究最多的FR指标是评估脉压的周期性变化（收缩压和舒张压之间的差值），当脉压变化≥13%时，最常认为FR的可能性。类似概念也适用于SV的变异(需要先进的血流动力学监测或超声心动图)，其识别FR的阈值略低。然而，这两种指标只对少数ICU病人是可信的，因为它们的可靠性依赖于窦性心律的存在、控制性机械通气和无自主呼吸努力、潮气量≥8ml/kg理想体重、肺顺应性≥30ml/cmH2O和腹内压不增加（作为主要限制）。

临床医生应该知道，当用低潮气量（即6ml/kg）通气时，如Myatra及其同事所述，可以选择潮气量负荷试验来评估FR。作者进行了这样一个假设：潮气量从6ml/kg增加到8ml/kg，仅持续1min所产生的脉压或SV变异性的绝对变化可以区分FR和无反应者。由于保护性通气的广泛使用会影响某些动态指标的评估效能，潮气量负荷试验可能提供了评估FR的机会，甚至在这些病人中，减少了假阴性的风险。值得注意的是，这项有希望的试验仅进行了小样本单中心研究，或是手术室神经外科特定患者。

ICU超声心动图的应用日益广泛，对下腔静脉内径变化的评估受到了极大关注。然而，其可靠性似乎比以前认为的要低，而且与上述方法一样有很多局限性。同样，经食道超声心动图的上腔静脉变异也可用于选定的病人。不幸的是，这些指数在应用于大型ICU人群时，也显示出有限的临床适用性。

当局限性限制了这些方法的使用时，ICU临床医生应牢记另外两个可选对象：被动抬腿和呼气末阻断试验。这些方法对血流动力学有不同的影响，为了正确解释它们对心血管的影响，应该有先进的血流动力学监测来测量CI。重要的是，临床医生应该记住，定义液体反应性的临界点：被动抬腿CI变异为15%，呼气末阻断试验的变异仅为5%。关于这些测试的更多细节在其他地方有述；在此想强调这些不需要输液的操作的重要性，具有可逆性优势（不用输液，也没有因这些测试而产生超负荷风险）。

6如果有输液的适应症，我应该如何给他们？我应该严密监控输液效果(和安全限度)，并采取标准化的方法。

一旦FR被评估并符合补液的适应症，我们建议临床医生遵循他们对任何药物处方使用的相同方法，对“要给的液体的类型和数量、给药速度、以及停止输液的安全限度是什么”有一个清晰的思路。

此外，理想的做法是标准化每组ICU内进行的补液试验。确定液体的类型是一个复杂的决定，一般会根据患者的特征、潜在疾病和伴随的电解质/代谢状况而有所不同(进一步的问题参见8和9)。尽管没有确定的液体使用量的建议，但根据给药量的不同，FR对补液的差别很大，正如最近一项对术后心脏病患者的研究所显示的那样(1ml/kg：20%；2ml/kg：35%；3ml/kg：45%；4ml/kg：60%，所有情况下都在5分钟内注射)。

此外，系统回顾显示，补液速率可能起到更重要的作用，在超过30分钟进行补液试验的研究中，FR的比例较低。这可能是由于危重患者在较长给药时间内增加了再分配/渗漏。虽然目前还没有建立指南，但作者认为液体输注应该在合理的量(4ml/kg)和相对较短的时间内(5-10min)进行，并可能在每个ICU采用标准化的方法。安全限度(即在补液试验期间监测CVP的突然增加是一个可能的安全限度，特别是在CI没有明显改善的情况下)应该总是在开补液试验处方的临床医生的头脑中设定。此外，虽然FR测试是预测性措施，但临床医生应对补液的结果进行最终评估，CI的最大变化发生在补液试验后1分钟内，而对CVP(安全措施)变化的影响在10分钟后消失。

7临床医生什么时候应该在输液时更加小心？几种临床情况建议谨慎输液。

在"前负荷反应性"测试中存在"液体反应性"是一种生理学反应，在测试FR的条件下，最终决定是否给予液体时，应考虑到几种情况。详细分析所有即使少量额外液体也可能有害的情况，这虽超出了本文范围，但我们总结了临床医生补液试验时应该记住的最常见问题。

（1）右心室功能不全：即使是极少量液体也可能使衰竭的右心过度扩张，在许多情况下很难使其恢复。此外，右心衰竭与FR检测出现假阳性有关。

（2）左心室舒张功能障碍：在由于左心室充盈压增加和舒张功能障碍而导致的左心房压力增加的情况下，额外液体可能会使心功能进一步恶化，更重要的是，它可能会进一步增加肺循环的后向压力，使氧合情况恶化。值得注意的是，舒张功能障碍与脓毒症患者的预后较差，以及机械通气撤机失败率较高有关。

（3）急性肺损伤：在肺通透性增加的情况下，随着肺水增加和肺水肿恶化，液体容易移动到血管外间隙。由于这个原因，急性呼吸窘迫综合征患者似乎从保守液体策略中受益。

（4）肾损伤：尽管脱水是急性肾损伤的一个原因，但大多数ICU患者并没有脱水。临床医生应该记住，在已经存在肾脏损伤的情况下，多余液体不容易被清除（即通过增加利尿剂的剂量），肾脏替代可能是唯一选择。此外，增加的CVP和对肾脏的反向压力可能会降低其灌注压，造成恶性循环。

（5）肝脏和胃肠道：静脉充血在胃肠道和肝脏层面产生类似的影响，有可能使其灌注恶化。有腹内高压风险的病人可能会因为液体向间质渗漏而加重。

值得注意的是，最近有人检测了即时超声评估静脉充血的能力（所谓的''VEXUS），其重点是对肝脏、门静脉、肾内静脉多普勒和下腔静脉的超声评估。在心脏手术后72小时内进行的一项开放性、单中心研究中，作者能够结合上述超声参数确定五种静脉过度充盈的模型，这些发现值得进一步关注和验证。

8不同种类的晶体有什么不同？平衡溶液解决方案有更好的特点，但一种方案并不适合所有患者。

尽管可以根据电解质的浓度，非常简单分为非平衡和平衡溶液，但晶体液是最常用的静脉输入液体。第一类溶液只含有不同浓度的钠和氯（最常见的是0.9%、3%、7.5%），强离子差为0。相反，平衡溶液由不同电解质组成，强离子差为正值，范围在27（醋酸苹果酸盐和林格氏液）和50（醋酸葡萄糖酸盐溶液）之间。对所有溶液的详细描述超出了本文范围，请读者参考其他文章。

在使用非平衡溶液（即生理盐水）时，在临床上应该考虑的最大问题之一是氯化物负荷更高。这使患者面临更大的高氯性酸中毒和肾脏损伤风险。最近由同一组作者进行的两项单中心、实用性、多重交叉试验，比较了ICU和急诊科收治的非重症成人患者中平衡溶液（乳酸林格或醋酸葡萄糖酸盐）与0.9%生理盐水的效果。在对ICU患者的研究中，使用平衡晶体液减少了30天内的主要不良肾脏事件（院内死亡率、新的肾脏替代治疗和持续肾功能不全等综合结果）。有趣的是，尽管给予的液体量很低，但还是取得了这些结果，从入院到第30天或出院（以先到者为准），两组的中位数都在1000ml左右。在对非危重病人的研究中，各组之间非住院天数没有差异，但在这项研究中，随机接受平衡晶体液组30天内主要不良肾脏事件的发生率更低（次要结果）。这些报告解释对肾功能的影响，可能是由于剂量依赖性的高氯酸中毒，促进血管平滑肌收缩，会减少肾脏灌注，即使在低剂量下也会对肾功能造成有害影响。有临床前证据表明，使用生理盐水不仅会引起高氯代谢性酸中毒，而且还会引起炎症、低血压和急性肾脏损伤。

显然，在决定使用晶体液时，多数情况下平衡晶体液可能是首选，但应始终牢记一些特殊性。例如，这些溶液含有钾，在肾功能衰竭和有透析风险的情况下可能是禁忌的；此外，这些溶液是轻微低渗的（范围为277-304mOsm/L），在脑外伤患者中使用这些溶液应非常慎重，以避免加重脑水肿。乳酸缓冲溶液(即乳酸林格溶液)可能会导致血清乳酸浓度轻微上升，特别是在肝功能受损的患者中。值得注意的是，拯救脓毒症运动指南推荐，晶体作为脓毒症和脓毒性休克最初复苏和随后血管内容量补充的液体，在平衡或非平衡的溶液之间没有具体的指导。由于目前论文是在最近冠状病毒病大流行期间撰写的，我们提醒读者，专家对休克患者的共识意见，缓冲晶体溶液比非平衡溶液更有价值，并高度考虑肾脏损伤的风险。

总之，没有一种理想的解决方案适合所有危重病人，就像没有一种理想的抗生素适合所有感染一样。

9晶体和胶体有什么区别吗？是的，胶体的类型之间有重要的区别。

与晶体液相比，胶体溶液中存在大分子，在循环中产生更高的渗透压，理论上能在血管内停留更长时间，因此被临床应用。例如白蛋白、羟乙基淀粉（HES）、明胶和葡聚糖。白蛋白是溶于非平衡溶液（生理盐水）的天然胶体，明胶和HES（非平衡的Voluven®除外）是具有正强离子差的平衡溶液（范围为28-56）。胶体颗粒太大，无法通过半透膜，如毛细血管膜；因此理论上胶体在血管内空间的停留时间应该比晶体液长，可能会减少输液量。但应该注意，这种理论在危重病人中被颠覆，危重病人渗透性增加、内皮损伤和其他一些因素影响了液体的跨膜转移。事实上，尽管有理论上的优势，但胶体在危重病人中大多未能显示出优势。重要的是，应该对天然胶体（白蛋白）和人工合成胶体进行区分。

白蛋白：

2004年一项具有里程碑意义的试验显示，与0.9%的生理盐水相比，4%的白蛋白用于危重病人的液体复苏，28天结局相似，尽管白蛋白大大减少了输液总量（在前4天内生理盐水与白蛋白的给药比例为1.4）。有趣的是，次要分析显示脑外伤病人的死亡风险增加，但相反，接受白蛋白的脓毒症病人死亡率有降低趋势（P=0.09）。这导致了在严重脓毒症患者中设计了一项随机对照试验，比较20%白蛋白（血浆内保持≥3g/dl）和单纯晶体液。ALBIOS研究（10年后发表）显示，白蛋白没有改善28天和90天的存活率，但在事后分析中发现，白蛋白组在感染性休克患者中的90天死亡率有所下降。关于白蛋白在脓毒症重症患者中的作用，存在矛盾的证据。两项荟萃分析包括接受晶体液和人工合成胶体液，结果显示各组之间的死亡率没有差异。相反，第三项荟萃分析发现使用白蛋白后，感染性休克患者的90天死亡率显著降低。

人工合成胶体：

在三个比较合成胶体（HES）和晶体液的大型RCT中，晶体液与HES的比例大多在1.0-1.2之间（HES组最多减少20%的输液量），远远低于预期。只有一项RCT显示，HES组输液量有明显减少，比率为1.5。输液量小幅减少似乎没有临床意义，相反它与HES的已知副作用（如肾脏损伤）相抵消。在远期结局和成本效益分析方面也没有数据支持。2018年1月，欧洲医疗机构安全委员会建议暂停这些药物的上市授权，因为尽管5年前已经实行了限制，但这些药物仍用于危重病人和脓毒症患者。尽管随后重新引入市场（前提是实施培训、控制使用和包装上警告），但HES溶液有几个禁忌症（脓毒症或危重病人、肾功能损害或正在进行的肾脏替代治疗、严重凝血障碍、颅内或脑出血、烧伤、严重高钾血症、高钠血症、高氯血症、肝功能受损、充血性心力衰竭、器官移植）。HES的使用应限制在容量复苏的初始阶段和仅使用晶体液无法改善的急性失血。

10我应该什么时候开始清除液体？如果病人没有休克的风险，请尽快。

 如前所述，液体超负荷被定义为因入住ICU而体重增加10%。关于液体治疗的方法，危重疾病的进展和液体治疗通常被分为四个阶段，最初阶段是“复苏”(或抢救)阶段，在与组织灌注受损相关的危及生命的情况下，大量输液以支持末梢器官灌注并维持生命体征。因此，液体平衡曲线有一条快速增长的曲线。这一阶段之后是“最优化”阶段，即开始根据目标血流动力学和灌注指标个体化液体管理，仍然有更积极的液体平衡的趋势。第三阶段被称为“稳定”阶段，液体只用于持续的维护。此时，患者已达到累积液体平衡(液体平衡平台曲线)的峰值，不再处于休克状态(或处于迫在眉睫的危险中)，可能一些液体正开始被清除。

最后一个阶段被称为“撤离”(或降级)，持续时间比前几个阶段长得多，从几天到几周不等。它指的是与保守的液体管理相关的晚期目标导向液体清除。事实上，在降级期间，通过消除危重疾病最严重阶段获得的过量液体，实现负液体平衡变得非常重要。清除液体被描述为液体疗法的第四个“D”(与“药物”、“持续时间”和“剂量”一起)，同样发生在其他药物(即抗生素)上。在此期间应增加口服摄入量，避免不必要的静脉输液。回顾性证据表明，ICU第3天在复苏过程中完成液体负平衡，与改善患者预后有关。目前正在研究保守性输液和复苏在改善危重患者恢复中的作用。为了达到液体负平衡，临床医生可能会使用利尿剂，或最终进行肾脏替代治疗。然而，他们应该平衡过于积极的负平衡风险和液体清除，因为低血容量可能引发血流动力学恶化和低灌注并伴有内脏损伤。

结论

最后，进行简短总结，其中有关键的问题和答案，旨在增加危重病人的液体管理的基本知识。该手稿涵盖了决定进行补液试验时的适应症、给药方式和安全限度，并强调越来越认识到液体降阶梯治疗的重要性。

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