难治性血管扩张性休克：风险、误区和治疗选择
ICU的血管扩张性休克：风险、误区和治疗选择
前言
循环衰竭在ICU中常见并且表现为心血管不稳定。休克被定义为低血压导致的器官灌注减少和细胞利用不足。即使术中短暂低血压也可导致肾脏和心肌损伤。术中导致末梢器官功能障碍的低血压程度被界定为平均动脉压（MAP）<65mmHg。在住ICU的危重患者中，和预后不良相关的MAP阈值尚不清楚，可能取决于基础血压和其他的患者特征。最近的拯救脓毒症运动指南界定这一阈值为MAP＜65mmHg。危重患者的低血压常常是多因素造成的包括病理性血管扩张、心功能受损、血容量不足、镇静、治疗本身以及潜在病理因素所导致的合并症恶化。在ICU中，血管扩张所致的分布性休克仍然是休克状态最常见的原因、常常是内外科疾患引起血管麻痹或血管功能不全结果。需要不断增加血管加压药剂量或对此干预措施无反应的血管麻痹性休克与病死率和致残率显著增加相关。血管加压药物的最佳剂量、最优组合、界定重度或难治性休克的阈值和复苏治疗的作用仍不明确。
本文中，我们重点关注ICU中难治性血管扩张性休克的病理生理，危险因素，评估及治疗。
病因及发病机制
血管扩张性休克的病因是多方面的，且源于多重相互关联的病理生理机制。ICU中脓毒症是难治性休克的首要病因（占81%）。先前的随机和观察性资料已指出难治性休克50-80%的案例是由于脓毒症。血管麻痹常见于术后患者，尤其是体外循环心脏手术患者。术前和术中的多种因素导致了术后患者血管麻痹和低心排综合征的发生，少数病人会出现难治性休克。在血管紧张素Ⅱ治疗高心输出量休克（ATHOS-3）试验中，有血管麻痹性休克的术后患者占总人数的6%。其他少见的病因包括胰腺炎、过敏反应、重度代谢性酸中毒、心脏骤停后综合征及多因素休克状态。
在脓毒血症患者中，免疫系统调节功能异常及病理性血管扩张与凝血功能异常、免疫缺陷、内皮细胞的激活或功能障碍有关。此病理过程可因延迟使用抗生素、应用非平衡晶体液及合并肾衰而加剧。此外，脓毒症还与自主神经反射异常导致的心动过速有关，从而导致舒张期充盈受损、心律失常恶化和低心排。对心脏手术的患者而言，体外循环的应用和炎性介质的释放及抗利尿激素系统受损有关，从而导致儿茶酚胺敏感性降低和脓毒症样血流动力学异常。术前左心功能不全和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的应用可能与术后患者血管麻痹高发病率相关。休克患者常有相对肾上腺功能不全、高血糖症和低钙血症，所有这些都可降低儿茶酚胺类血管加压药的效果。在危重症患者中，这种情况可能会因由于应激、脓毒血症和/或使用抗休克儿茶酚胺类血管加压药导致的心肌病而变得更为复杂。左和/或右心室收缩和舒张功能障碍可能会影响前负荷，液体反应性及对血管活性药物的反应。
不管病因如何，血管扩张性休克的发病机制具有一共同通路，详见图1。在细胞和分子水平，一氧化氮、前列环素和活性氧自由基相关路径的改变可导致异常的血管舒张。血管平滑肌细胞中，ATP敏感钾离子通道的激活阻止了血管收缩所必需的钙细胞内转入，此即代表着将代谢紊乱（如组织缺氧和酸中毒）、炎症（包括NO的生成）及血管麻痹纺织在一起的最终共同通路。
低血压和相关并发症的定义
心肌损伤
生理性血流自身调节的结果使终末器官灌注压保持在一稳定的正常平均动脉压范围之内，一般在60mmHg以上。低于此MAP阈值，器官灌注会随着MAP下降而成比例的下降，并继发器官衰竭。由高血压所致的慢性终末器官损伤或脓毒症的所致的急性器官功能障碍将会改变此自身调节阈值，允许在更高的MAP阈值时发生器官低灌注。休克状态下，心肌对血流动力学改变和冠状动脉血流异常非常敏感。休克时心动过速和快速性心律失常会导致舒张期缩短，从而导致冠状动脉灌注不足。心动过缓，不论是自发性还是使用β受体阻滞剂后，对危重脓毒症患者可能具有生存益处。在严重的低舒张压患者中，使用去甲肾上腺素能可以改善心脏本身的血流动力学和全身灌注压。危重患者肌钙蛋白升高水平和低血压成度成正比，意味着低血压可导致潜在心肌损伤。通常在脓毒血症患者中，随着血管张力的恢复和充足的液体负荷，左室收缩功能障碍亦随之浮出水面，这可能是自我保护机制，与不良预后不一定相关。
危重患者，尤其是脓毒症患者，面临着炎症和凝血级联反应的调节异常，这些均可导致不依赖于血流动力学状态的心、肾和脑等终末器官损伤。正如Khanna等指出的一样，这种“双重打击”（低血压和 脓毒症）的直接意义在于：ICU危重患者中的安全目标MAP阈值可能需更高一点。因此，脓毒症患者可能需要一个更高的灌注压来维持重要器官的完整功能。在一脓毒症患者的临床试验中，复苏目标为MAP 65mmHg与85mmHg相比，死亡率相似。更高的MAP目标与更多的儿茶酚胺相关的不良反应有关，例如心律失常，但可降低急性肾损伤发生率，特别是伴有慢性高血压的患者。这些结论强调了低血压相关不良事件与血管活性药物治疗相关不良事件之间平衡的重要性。
术中低血压，即使是暂时性的，亦和预后不良有关。在手术室中，二者之间的关系可用持续时间与MAP阈值来清晰界定。最近的POISE-2试验因果分析显示，校正干扰因素之后，术后1-4天显著低血压患者可导致心肌梗塞风险增加、死亡率增加。ICU中，源于脓毒症和非脓毒症血管麻痹性休克的数据显示，低血压的持续时间和程度均与肾损伤的发生有关。在另一大规模回顾性队列研究中，脓毒性休克患者MAP小于65mmHg是继血清乳酸水平之后对死亡率最强的预测因子。在一项ICU非心脏手术危重患者队列研究中，术后最初7天MAP小于75mmHg与术后心肌损伤和死亡率均相关。另外，MAP阈值看起来更高并且与AKI几乎成线性关系。在脓毒症患者中，相对于85mmHg而言，选择MAP为65mmHg这一较低的复苏目标时，有高血压病史患者急性肾损伤的风险似乎明显增加。
肾及脑损伤
对肾脏而言，由低血压导致的肾脏血流动力学改变与急性肾损伤有关。在一项关于感染性患者的160项研究的META分析中，近30%的患者的肾血流正常或增加。肾皮质血流增加导致相对性肾髓质缺氧可能是肾缺血和急性肾小管坏死的原因所在。对危重患者，急性肾损伤与术后和感染患者的住院天数延长和死亡率增加相关。除了心脏和肾脏，低血压也影响脑循环。在脑的循环中，在一定MAP的范围内，脑灌注相当稳定。然而，血流动力学的快速改变所导致的低血压将引起脑血流自身调节障碍。在危重患者中，低血压与炎症、镇静安眠药物的应用、神经递质失衡共同作用将导致脑病和谵妄的发生，从而导致短期与长期预后不良。
难治性休克
尽管血管加压药物治疗不断升级仍很难以达到MAP的目标值，需要抢救性血管加压药物治疗或需要高剂量血管加压药，都是在这些人群中定义难治性休克的方法。难治性休克的发病率和预后因定义和血管活性药物阈值的不同而不同，不管怎样，它始终和预后不良有关。导致休克不断恶化的可逆性病因包括未经治疗的感染，重度代谢性酸中毒，低钙血症，镇静剂过量及低血容量。Jentzer等先前已详细阐述了难治性休克的病理生理、诊断及治疗。
临床特点和诊断评估
休克时终末器官的低灌注表现为意识状态的改变、尿量减少、毛细血管再充盈延迟、四肢皮肤发花。休克患者会表现为低血压、心动过速，一般均需升压治疗；呼吸急促和低氧血症常见，特别是伴发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）者。慢性高血压患者，即使正常或更高的MAP亦可发生终末器官低灌，此亚组人群可能从复苏过程中更高的MAP目标值获益。此外，伴脓毒症的危重患者可能其血压阈值更高，尽管数据有限且仅基于相关关系。危重患者休克的诊断、评估和治疗常同时进行。
第一步是评估血流动力学状态来识别休克类型和可能的病因。在目前的临床实践中，床旁即时超声常常被用于休克的诊断和治疗。有创血流动力学监测，例如肺动脉楔压和中心静脉压，在现代临床实践中已并不常用。心脏手术患者常常术中放置肺动脉导管，用于评估血流动力学参数。现代临床实践中，静态血流动力学参数应用越来越少如充盈压，而更可信的动态液体评估参数应用越来越多。血管扩张性休克的典型表现为伴有全身血管阻力降低的高动力性循环状态、心输出量增加、心室功能正常；中心或混合静脉血氧饱和度正常或增高。关于血流动力学监测及液体反应性的实施细节此不赘述。
难治性休克患者，实验室参数典型表现为高阴离子间隙性代谢性酸中毒伴乳酸增高，呼吸性碱中毒常常发生于代谢性酸中毒之前。混合性的呼吸和代谢性酸中毒或混合性的高阴离子间隙和正常阴离子间隙酸中毒需要进一步评估病因，例如急性肾损伤，ARDS，肠系膜缺血及肿瘤溶解综合症。代谢及电解质紊乱（例如严重酸中毒PH＜7.15，低钙血症，或高血糖症）的快速识别和纠正在是恢复血管张力的重要辅助措施。
血管扩张性休克常常因缺血性肝损害或弥漫性血管内凝血而并发肝代谢异常和凝血异常。尽早寻找感染源、及时控制感染源和及时使用抗生素治疗仍是脓毒症治疗的基石且已证明可降低脓毒症的死亡率，并独立于脓毒症集束化治疗的其他方面之外。
治疗
血管扩张性休克的治疗需要及时的液体复苏和升压药治疗，这是治疗的基础。快速识别难治性休克的可逆性因素，例如代谢和电解质紊乱，脓毒性休克的感染源控制和呼吸衰竭患者实施肺保护性机械通气都是重要的辅助治疗措施。基于临床情况和患者个体差异推荐使用有创、无创和微创血流动力学监测。为了指导合理液体复苏，目前评估液体反应性的方法有多种，均可用于临床实践以避免过量液体输注所致容量超负荷。升压药治疗的大部分患者需要中心静脉和动脉置管以保障治疗的安全实施和监测。建议治疗流程总结见图2.
血管加压药
小动脉的病理性血管扩张影响着全身灌注压，而静脉循环的血管扩张引起肠系膜静脉淤血从而降低应激容量。血管加压药如去甲肾上腺素的使用将恢复小动脉张力并同时通过减少静脉淤血而有利于静脉回流，从而增加应激容量、提高液体复苏的疗效，因此严重休克患者应尽早启动血管加压药物治疗。血管加压药是维持休克患者足够的MAP、保障充足的终末器官主要治疗措施（表1）。对于血管扩张性休克患者，包括脓毒性休克，去甲肾上腺素是血管加压药物的一线选择，且通过α肾上腺素能作用和轻微的心脏β受体激动作用引起较为单纯的血管收缩。现有的指南推荐去甲肾上腺素作为脓毒性血管扩张性休克患者的初始选择（1C级证据）。传统理论认为多巴胺可改善肾血流动力学而具有肾保护性作用，但随机临床试验未能证实多巴胺对肾功能或临床预后有任何益处。相反，当多巴胺作为主要血管加压药用于脓毒症和心源性休克的危重患者时心律失常和死亡率风险增加。SOAP研究对比了在非选择患者中多巴胺和去甲肾上腺素作为一线血管加压药的作用，此研究表明用去甲肾上腺素组死亡率更低，而多巴胺组心律失常发生率增加。
现有的指南推荐加用血管加压素或肾上腺素作为二线选择，以减少去甲肾上腺素用量、降低不良反应、通过不同受体作用机制促使血管收缩。肾上腺素，推荐作为脓毒性休克的二线药物，被认为与去甲肾上腺素具有同等作用。然而，作为血管加压药物一线选择时，与去甲肾上腺素相比，肾上腺素与更多的乳酸酸中毒、心动过速及心律失常相关，从而限制了其临床应用。鉴于大剂量肾上腺素的潜在毒性，多数专家更喜欢应用血管加压素来治疗心排血量充足或升高的难治性休克。当心输出量处于临界状态或下降导致低血压恶化时，优先考虑肾上腺素。
危重患者可能会出现血管加压素相对不足，从而导致持续低血压和升压药物反应性下降，亦引起脓毒性休克患者应用生理性剂量血管加压素的临床探索。在‘血管加压素和脓毒性休克’试验中，作为去甲肾上腺素－节俭性血管加压药物，小剂量血管加压素（剂量达0.03u/min）的应用降低了AKI的发生率，但没有明显降低死亡率。VANISH研究旨在验证两种假设，即：1.与去甲肾上腺素相比，脓毒性休克患者及早应用血管加压素将会获益；2.血管加压素与低剂量氢化可的松联合具有协同作用。然而，结果显示血管加压素或氢化可的松均未能降低死亡率，肾脏保护性作用亦存在争议。2016拯救脓毒血症运动指南建议在去甲肾上腺素的基础上可加用血管加压素（≤0.03u/min）以达到MAP目标值或降低去甲肾上腺素用量。血管加压素衍生物作为替代选择已做过相应研究。其中特利加压素是一长效、非选择性的合成体，早期的初步研究显示其具有减少儿茶酚胺用量的作用，但也同时降低了心输出量、氧供和氧耗。欧洲大部，澳大利亚和新西兰的部分地区仍在使用这种药物，但未获美国FDA认可。Meta-分析显示，与单一使用儿茶酚胺相比联合血管加压素或特利加压素能否降低感染性休克患者死亡率仍存争议。Selepressin,一选择性V1A受体激动剂，有望起到和血管加压素相似的作用而又能降低非选择性制剂的副作用如液体超负荷和微血栓形成。IIa期试验中，selepressin的安全性得到认可；最近的IIb/IIIa期试验，因无效而中止。目前在美国，这种药物也难以获得。苯肾上腺素是一纯α1肾上腺素能受体激动剂，可引起血管收缩而对心输出量无影响。在等待建立中心静脉应用其他升压药物时，该药可经外周血管低浓度安全应用。目前的拯救脓毒血症运动指南没有推荐在脓毒性休克时应用苯肾上腺素，除非去甲肾上腺素引起严重心律失常或作为其他升压药无效时的补救性治疗。
最近的文献显示血管紧张素-II对难治性休克患者有效。RAAS通路的激活可减少对儿茶酚胺类升压药的需求并降低其快速耐受性。最近的ATHOS-3试验证实了人合成稳定血管紧张素II的疗效和潜能，在儿茶酚胺抵抗性低血压患者中，与安慰剂相比，治疗组一级目标（MAP≥75mmHg或较基线水平升高10mmHg）达标比例明显增高。48小时心血管疾病严重度评分亦同时改善。入组超过300例难治性休克患者的3期试验，尽管显示出生存改善趋势，但死亡率无明显降低。重要的是，各组间总的不良事件发生率相似，该药的潜在安全性亦值得怀疑。
正性肌力药物
在血管扩张性休克中，正性肌力药物的作用有限，仅可用于低心排患者。目前的指南对心输出量充足患者不推荐使用正性肌力药物。在严密的血流动力学监测下，小剂量肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺可用于提高心肌功能不全和心源性休克患者的心输出量。所有这些药物均可产生大量与β肾上腺素能受体过度兴奋相关的毒性作用，包括心动过速、心律失常及心肌缺血。对因心肌梗死导致的心源性休克患者而言，这些影响尤其有害。
随着上述血管加压药物家族新成员的不断加入，床旁临床医师还应明确牢记另一治疗方法，即：中等剂量、具有互补协同作用机制的多种血管加压药物的联合应用。这将有助于达到并维持重要脏器灌注压，并可避免大剂量单一药物的相关毒性。我们主张对重度血管扩张性休克患者早期、合理、联合应用血管加压药物以达到最好的预后。
补救性治疗
关于补救性治疗及其作用机制，本文不作一一详述。对大剂量应用升压药物的难治性休克患者，有选择性地应用糖皮质激素、钙剂、维生素C、羟钴胺、碳酸氢钠和肾替代治疗均可一定程度地改善MAP。相对和功能性肾上腺功能不全的危重患者可以使用小剂量的氢化可的松治疗，可减少升压药物的剂量和疗程，但对死亡率没有影响。尽管缺乏一致的临床获益的数据，缓冲系统中的碳酸氢盐和非碳酸氢盐缓冲制剂常常被用于纠正重度酸中毒并推荐用于PH小于7.15时。然而，碳酸氢钠应用须权衡利弊，其应用可导致细胞内酸中毒并可增加二氧化碳的生成，从而会矛盾地加重酸中毒。最近，对于实施肾替代治疗的最佳时机，危重病学专家意见不一；然而更近的文献支持尽早实施，尤其对于术后患者。一项关于脓毒性休克患者的观察性研究显示，联合应用氢化可的松、大剂量维生素C和维生素B1的方案有助于休克逆转并可降低器官衰竭严重度。然而，这些结论均需要设计慎密的前瞻性研究证实，以评估脓毒性休克时补充维生素C的作用。
机械性循环支持
有关机械性循环支持在扩张性休克中的应用数据有限。体外循环生命支持主要用于严重心肺功能衰竭，例如心源性休克或ARDS，而对于血管扩张休克和血管张力不足患者，在血流动力学上没多大作用。尽管经过仔细筛选患者，应用ECLS的脓毒性休克患者生存率不足20%，伴心肌功能障碍患者的获益亦不确定。其他经皮机械性支持的应用仅限于原发心脏病变所并发的血管扩张性休克-心源性休克、急性冠脉综合征和心脏手术。因为机械性循环支持的功能主要通过增加心输出量来实现，因此理论上仅能改善伴低心排的低血压患者，而对于血管麻痹患者，改善MAP的疗效有限。
结论
总之，血管扩张性休克仍是ICU中的一个重大挑战。对血管扩张性休克的快速评估和诊断与改善临床预后有关。低血压，即便是暂时性的，亦可并发心、肾及神经系统损伤和功能不全，从而导致短期和长期的预后不良。液体、升压药和抗菌药物仍是这一人群的治疗基石。仔细选择血管加压药物和正性肌力药物及中等剂量血管活性药物联合应用有望获益最大、不良反应最小。对单纯血管扩张性休克，辅助及补救性治疗方法的应用数据有限。
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