连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南2022
连续性肾脏替代治疗（CRRT）被广泛应用于临床危重症的救治。体外循环的凝血是CRRT所面临的一个重要问题，频繁的凝血不仅会缩短宝贵的治疗时间，增加治疗成本和医护人员的工作量，同时会造成患者丢失较多的血液和需要更多地输血，因此，减少体外循环的凝血、延长滤器及管路的寿命具有重要的临床意义。为防止血液在体外凝固，需进行预防性抗凝治疗。抗凝剂能很好地预防体外循环凝血的发生，但过度抗凝又会导致出血，因而，理想的抗凝措施应该易于实施和监测，且具有较少的不良反应和较高的成本效益。但是目前国内尚没有关于CRRT抗凝的指南，使得CRRT抗凝无行业标准可循。CRRT作为急危重症患者治疗的重要组成部分，目前有必要且有条件基于循证证据和专家意见制订CRRT抗凝的管理指南，以合理利用CRRT抗凝技术，规范国内CRRT临床操作。
2020年5月中华医学会肾脏病学分会成立了CRRT抗凝管理指南小组，其成员由肾脏内科及重症医学科构成。指南小组通过召开网络工作会议，讨论指南相关问题。根据既往工作经验、会议讨论和互审结果，确定了CRRT的抗凝管理指南应包括4个方面内容，即CRRT抗凝评估与监测、局部枸橼酸抗凝CRRT、系统性抗凝CRRT及无抗凝剂CRRT。指南小组继而成立专题组，每个专题组由2名或3名成员组成，负责其中一个方面的内容，完成相关文献的查阅、意见收集和指南条目撰写初稿。每个专题组有1名成员负责专题内涵的科学性、临床定位以及与其他专题的协调一致性。经过6轮网络会议的讨论，指南小组最终形成了4个专题的CRRT抗凝管理体系。
参考“推荐意见分级的评估、制定及评价（GRADE）”方法确立本指南的证据质量及推荐强度原则（表1），根据CRRT抗凝管理指南条目的理论依据、科学性、创新性及可行性进行综合考虑，对推荐意见的强度和循证医学证据的质量进行评估，基本符合GRADE系统证据质量及推荐强度原则。于2020年7月起，CRRT抗凝管理指南小组召开多次指南会议集中讨论，记录每位发言者对指南的意见和建议。随后，4个专题小组对指南初稿进行互审，所有参与专家针对每个指南条目进行点评并提出修改建议。接着，指南小组根据互审意见，再次修改及增补最新文献，并于2021年8月完成CRRT抗凝指南的撰写工作。
CRRT抗凝的目的是防止体外循环中的滤器或管路发生凝血，减少患者血容量丢失，使CRRT顺利进行。但是CRRT抗凝可能带来的益处必须与出血风险和经济问题（如工作量和成本）进行权衡。凝血功能受损（如血小板减少、凝血酶原时间延长等）的患者由于潜在疾病（如肝衰竭等）的影响，可能无法从CRRT抗凝中获益。有研究显示，进行无抗凝剂模式的CRRT患者大多数为凝血功能障碍或出血高风险的患者，滤器寿命平均为12～48 h。对于大多数伴有基础疾病（如人工心脏瓣膜、急性冠状动脉综合征等）的急性肾损伤（AKI）患者需要全身抗凝，这些患者大多数不需要额外的CRRT抗凝治疗，但应个体化进行评估。
此推荐符合2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南关于CRRT治疗AKI的抗凝推荐。多项纳入随机对照试验（RCT）的系统评价指出，局部枸橼酸抗凝的体外循环寿命优于其他抗凝模式，而且出血风险更小。在枸橼酸代谢稳定性方面，高钠血症、低钙血症、代谢性碱中毒等并发症可得到迅速控制且不引发严重后果。近期一项大样本多中心RCT发现，对于合并AKI的重症患者，局部枸橼酸抗凝的抗凝效果明显优于普通肝素（体外循环寿命47 h比26 h，P＜0.01），并能显著减少出血（5.1%比16.9%）及感染（4.9%比20.3%）并发症。
普通肝素是目前最为常用的抗凝剂，目前尚没有较好的RCT证据支持普通肝素和低分子肝素在CRRT中应用的推荐，有小样本的前瞻性RCT比较了肝素与低分子肝素在CRRT中的抗凝作用，两者在出血并发症方面并无差异，其中一项研究发现采用依诺肝素钠较普通肝素能延长CRRT体外循环的寿命（30.6 h比21.7 h，P=0.017）。
此推荐符合2012年KDIGO指南关于CRRT治疗AKI 的抗凝推荐。近期存在活动性出血、近期创伤或手术（特别是颅脑外伤或神经外科手术）、视网膜出血、高血压失控等的患者，被认为是出血高危人群。在上述患者中，系统性抗凝（例如肝素或低分子肝素）的好处可能不会超过出血的风险，他们应该（至少在初期）不进行系统性抗凝治疗，可使用局部枸橼酸抗凝的CRRT。一项小样本的RCT显示，在高危出血的AKI患者中，与无抗凝剂模式相比，局部枸橼酸抗凝是安全有效的，可以延长滤器寿命并减少血液丢失，但是需要进一步的研究来评估。一项观察性前瞻性研究显示，局部枸橼酸抗凝对高危出血风险手术患者行CRRT是一种安全有效的方法，体外循环通畅性好，酸碱状态得到良好控制，未观察到临床相关的不良反应。一项大样本多中心前瞻性RCT共纳入212例患者及857次 CRRT，发现局部枸橼酸抗凝效果明显优于局部肝素化（体外循环回路泵入鱼精蛋白）的抗凝方式（体外循环寿命 39.2 h比22.8 h，P=0.004），而且局部肝素化组的患者出现了更多的抗凝相关不良反应。
普通肝素及低分子肝素用于CRRT抗凝均有可能发生HIT，一项系统评价共纳入了3篇关于术后抗凝的RCT，发现低分子肝素发生HIT的风险显著低于普通肝素（RR=0.23，95% CI 0.07～0.73）。有观察性研究也指出，相对于预防静脉血栓栓塞（VTE），肝素作为抗凝剂用于CRRT时发生HIT的风险可能更高。
关于CRRT治疗过程中发生HIT的诊断与处理，本指南参照2012年KDIGO-AKI指南和2016年美国胸科医师协会（ ACCP）第10版指南。对于高度怀疑HIT的CRRT患者，应立即停用所有正在使用的肝素类药物（包括CRRT预冲肝素盐水、抗凝剂、导管冲洗及封管液），并推荐使用直接的血栓抑制剂（如阿加曲班或来匹卢定）或者Xa因子抑制剂（如达那肝素或磺达肝癸钠），而不是其他抗凝药物或无抗凝剂方式。
一项RCT比较了以阿加曲班与来匹卢定作为抗凝剂行CRRT的HIT患者，发现两种血栓抑制剂的抗凝效果相当，体外循环寿命分别为32 h及27 h，然而阿加曲班组的出血并发症明显低于来匹卢定组。此外，一项荟萃分析纳入9项干预性对照研究，比较了阿加曲班、来匹卢定及比伐卢定用于治疗HIT的效果，发现在治疗效果与出血并发症方面差异并无统计学意义。
一项对28例失代偿性肝硬化或急性肝衰竭的危重患者进行了43次局部枸橼酸抗凝CVVHD的前瞻性观察性研究发现，尽管存在体内枸橼酸蓄积，但是局部枸橼酸抗凝可顺利进行，并未出现严重临床并发症。一项多中心、前瞻性、观察性研究纳入了133例接受局部枸橼酸抗凝CVVHD的肝衰竭患者，仅3例患者出现枸橼酸体内蓄积的现象，排除非凝血原因导致停止CRRT后，72 h CRRT体外循环正常率高达96%。近期一项系统评价共纳入10项关于局部枸橼酸抗凝CRRT治疗肝衰竭的患者，主要采用CVVHD或者CVVHDF的治疗模式，结果显示平均体外循环寿命为55.9 h，发生枸橼酸蓄积及出血并发症的比例分别为12%及5%，治疗过程中患者的血乳酸及胆红素水平并没有显著变化，但总钙/钙离子比值有升高趋势，治疗结束后碱中毒风险会增加。
由于临床上尚未常规开展枸橼酸浓度测定，实际操作中常通过检测滤器前后血清钙离子浓度间接指导枸橼酸的用量。滤器后钙离子浓度反映抗凝的充分性，应综合协调枸橼酸及血流量，使滤器后钙离子浓度在0.25～0.40 mmol/L之间，但也有研究指出，滤器后钙离子浓度维持在0.25～0.35 mmol/L之间体外循环抗凝效果较好。最近一项观察性研究指出，废液中钙离子的浓度和滤器后钙离子浓度的差异平均为0.02 mmol/L，废液钙离子的浓度可代替滤器后钙离子浓度，用以监测枸橼酸抗凝在CRRT中的有效性，并减少血液的丢失。外周血钙离子浓度反映抗凝的安全性，用于评估低钙血症和枸橼酸蓄积的风险，2012年KDIGO推荐外周血钙离子浓度应维持在1.1～1.3 mmol/L之间。
临床实践中，外周血钙离子浓度的减少不仅可由枸橼酸钙蓄积引起，还可继发于静脉端补钙不足，补钙不足常表现为单纯的低钙血症，而枸橼酸蓄积会同时伴有代谢性酸中毒。有研究指出，血清总钙与钙离子比值是反映体内枸橼酸浓度的有效指标，当比值＞2.1，应考虑枸橼酸蓄积的可能性，比值＞2.5应高度怀疑枸橼酸蓄积。有回顾性观察性研究发现，行局部枸橼酸抗凝CRRT的重症患者，血乳酸峰值大于4、6、7 mmol/L时，体内枸橼酸蓄积的风险分别为38%、44%及55%，明显高于血乳酸峰值小于4 mmol/L的患者（体内枸橼酸蓄积风险为7%）。另外一篇回顾性研究也发现，随着血乳酸水平的升高，枸橼酸蓄积的风险显著增加，指出单用血乳酸水平预测枸橼酸蓄积虽然特异性高，但敏感性较低，并发现动态评估乳酸清除率较起始血乳酸水平更能起到预测枸橼酸蓄积的作用。
有前瞻性研究采用6个不同临床常用的血气分析仪测定局部枸橼酸抗凝CRRT时体内和滤器后钙离子的浓度，发现测量的钙离子浓度存在差异，特别是滤器后钙离子浓度的差异较大，数据测量值的大幅度差异直接影响到临床局部枸橼酸抗凝的效果判断及处方调整。该发现也被其他研究所证实，并指出，使用不同的血气分析仪检测滤器后钙离子浓度，每种血气分析仪应设置不同的靶目标值。目前局部枸橼酸抗凝的钙离子监测频率与体外循环寿命及患者预后之间的关系尚缺乏临床研究，专家组成员一致认为动态监测体内及滤器后钙离子水平有助于评估和调整局部枸橼酸抗凝的安全性及有效性，对于存在肝衰竭、乳酸酸中毒等枸橼酸蓄积的高危患者，钙离子的监测间隔时间可缩短至2～4 h。最近有前瞻性队列研究显示，采用局部枸橼酸抗凝CRRT时，采集滤器前体外循环管路中的血液测定pH值及电解质（钠、钾、钙、氯）水平，与外周血液测定值间差异无统计学意义，操作方便，易于CRRT的监测及处方调整。然而，当双腔导管出口及入口与体外循环管路反向连接时，测定的滤器前钙离子水平显著低于外周血的钙离子水平，因此，推荐通过采集外周血测定钙离子水平，而不是采集体外循环管路的血液测定钙离子水平。
目前有将预充枸橼酸的置换液成功应用于局部枸橼酸抗凝的报道，由于枸橼酸抗凝剂必须在滤器前和血液充分混合才能发挥降低钙离子达到抗凝的效果，所以采用预充枸橼酸的置换液时建议采用前稀释的方式补入。局部枸橼酸抗凝时使用4%枸橼酸钠抗凝液和ACD-A血液保存液均有成功的报道，但缺乏4%枸橼酸钠与ACD-A血液保存液分别作为CRRT抗凝剂的抗凝效果评价。较多研究表明，高血糖（＞10 mmol/L）与重症患者的不良预后相关，由于ACD-A液中的葡萄糖浓度明显高于生理水平，因此对于血糖大于10 mmol/L的重症患者，不建议使用ACD-A血液保存液作为枸橼酸抗凝剂。采用含钙置换液的后稀释治疗模式时，稀释点（空气探测器-静脉壶）处的游离钙水平高于常规滤器后测定点的游离钙水平，是否会导致空气探测器-静脉壶处的凝血事件增加有待进一步研究。
滤过分数反映血液经过滤器时的浓缩程度，滤过分数越高，提示滤器凝血的风险越大。2012年KDIGO-AKI指南及2016年国际急性疾病质量倡议组织（ADQI）制定的CRRT专家共识建议将滤过分数控制在25%～30%以内。由于在相同剂量下CVVHDF与CVVHD的滤过分数明显低于CVVH，采用局部枸橼酸抗凝时，建议采用CVVHDF或者CVVHD的治疗模式。若采用CVVH治疗模式，应控制滤过分数在25%～30%以内。
采用含钙置换液（钙离子1.5 mmol/L）进行局部枸橼酸抗凝时，前瞻性研究发现，仍然需要补充钙剂才能维持体内的总钙及钙离子平衡，补钙速度可根据置换液的补入速度进行调整。补充钙剂时，可采用10%葡萄糖酸钙或者5%～10%的氯化钙注射液从外周或体外循环回路补充钙离子，起始钙离子补充速度建议为1.0 mmol·h-1·L-1。
三、 系统性抗凝CRRT
普通肝素及肝素类抗凝药物的使用主要参照了2012年KDIGO-AKI指南）及2020年中国血液净化标准操作规程（征求意见稿）。普通肝素仍是CRRT目前最为常用的抗凝剂，其通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性而抑制凝血酶Ⅱa因子和Xa因子。CRRT以普通肝素作为抗凝剂时，建议首剂量为2 000～3 000 IU（30～40 IU/kg），维持剂量为5～10 IU·kg-1·h-1，同时建议监测APTT，目标是维持APTT延长至基础值的1.2～1.5倍。普通肝素常见的并发症包括出血、HIT、脂代谢异常、骨质疏松、低醛固酮血症等，其中出血为最常见的并发症。
CRRT以达那肝素、那屈肝素等类肝素作为抗凝剂时，建议首剂量为15～25 IU/kg，维持剂量为5 IU·kg-1·h-1。以依诺肝素等低分子量肝素作为抗凝剂时，建议首剂量为30～40 IU/kg，维持剂量为3～5 IU·kg-1·h-1。建议监测抗凝血因子Xa活性，目标值为0.25～0.35 IU/ml。
阿加曲班是用于HIT患者的第二代直接凝血酶抑制剂，与来匹卢定不同，它由肝脏代谢，可通过检测APTT监测抗凝作用，建议其首剂量为0.1～0.2 mg/kg，维持剂量为0.1 mg·kg-1·h-1，对于肝衰竭患者减量至0.05 mg·kg-1·h-1，推荐维持APTT延长至基础值的1.2～1.5倍或达到45～60 s。甲磺酸萘莫司他是一种合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可对凝血系统、纤溶系统、补体系统的多种酶产生抑制作用。在出血高危患者接受CRRT时，两项RCT分别比较甲磺酸萘莫司他与无抗凝剂模式的抗凝效果及安全性，发现甲磺酸萘莫司他能显著延长体外循环管路及滤器的寿命，而两组间出血并发症差异并无统计学意义。以甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂行CRRT时，推荐其首剂量为0.1～0.5 mg/kg，维持剂量为0.1～0.5 mg·kg-1·h-1，建议维持APTT延长至基础值的1.2～1.5倍或达到45～60 s。
四、 无抗凝剂CRRT关于无抗凝剂CRRT，目前研究多建议用肝素生理盐水对CRRT的管路和滤器进行预冲来减少凝血，其原理是当肝素生理盐水流经管路和滤器时，肝素分子带有大量负电荷，管路和滤器高分子材料表面带有正电荷，正负电荷通过静电作用靠离子键方式结合，即在管路和滤器内面形成“肝素涂层”。一项回顾性观察性研究发现，较高的血流量可以延长滤器寿命，但是没有推荐具体的血流量。一项荟萃分析显示，虽然无抗凝剂模式下血流量与过滤器寿命没有显著关联，但是相比较低的血流量，较高的血流量对延长滤器寿命有优势。置换液稀释方式有前稀释和后稀释法，van der Voort等比较了CVVH模式单独使用前或后稀释方式，发现前稀释法可以延长滤器寿命（46.7 h 比15.1 h，P=0.005）。最近一项观察性研究发现，采用无抗凝-CVVHDF模式时，与后稀释比较，前稀释能显著延长体外循环管路及滤器的使用寿命，可能是前稀释使血液在进入滤器前得到了充分稀释，经过滤器时红细胞比容下降，因此前稀释能够延长滤器寿命。目前对透析中使用生理盐水冲洗管路和滤器能否延长无肝素CRRT的管路使用时间尚存在争议，一项小样本RCT发现，在无肝素抗凝CRRT中用生理盐水冲洗管路和滤器并不能延长滤器寿命，而国内研究也发现高频率生理盐水冲洗可能无助于改善患者凝血功能，而且可能会增加体外循环血流感染的风险。
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